Prophylaxie des infections à méningocoque

Le méningocoque est une bactérie responsable d’environ 30 % des méningites bactériennes en France. La mortalité de cette infection est loin d’être négligeable malgré la sensibilité de la bactérie aux antibiotiques.

Une prophylaxie bien conduite dans l’entourage d’un cas doit permettre d’éviter la survenue de cas secondaires. Cependant, l’épidémiologie de cette infection est souvent mal connue et les réactions naturelles d’angoisse provoquées par cette maladie dans la population peuvent entraîner des difficultés lors de l’application de ces règles de prophylaxie. Cette situation conduit parfois à des prescriptions inutiles et coûteuses. À la lumière de l’analyse des données de surveillance et d’un travail bibliographique sur l’épidémiologie et la prévention des infections à méningocoque, il a paru nécessaire de procéder à une mise à jour de la conduite à tenir face à un cas d’infection à méningocoque.

Prophylaxie des infections à méningocoqueI. ÉPIDÉMIOLOGIE DES INFECTIONS À MÉNINGOCOQUE :

La méningite à méningocoque et les méningococcémies sont des maladies à déclaration obligatoire (décret n° 86-770 du 10-6-1986). Les critères de déclaration sont les suivants : isolement de N. meningitidis dans le LCR et/ou le sang ou présence d’antigènes solubles de cette bactérie dans le LCR, le sang ou les urines.

1. Incidence :

– Depuis 1945, l’incidence des infections à méningocoque déclarées en France connaît des fluctuations entre 1 et 4 pour 100 000 habitants.

Depuis 1982, elle baisse de façon régulière et constante pour atteindre 1 pour 100000 habitants en 1988.

Cette incidence est très différente selon l’âge. Les taux d’incidence par tranche d’âge exprimés pour 100000 sont les suivants : < 1 an : 8,2; 1-4 ans : 3,6; 5-9 ans : 2,0; 10-14 ans : 0,8; 15-19 ans : 1,4; 20 ans et plus : 0,2.

2. Tendances annuelles, épidémies et saisonnalité :

— II semble que l’incidence des infections à méningocoque suive un rythme avec des pics survenant tous les dix ans environ. Des épidémies locales, régionales, voire nationales (Brésil) peuvent apparaître. Les sérogroupes A et C sont le plus fréquemment responsables de ces épidémies.

Les variations saisonnières en France montrent une fréquence accrue du mois de février au mois d’avril, excepté en 1 988 où le pic de fréquence a eu lieu en décembre.

3. Sérogroupes :

– Le sérogroupe est basé sur l’identification immunologique de polyosides capsulaires du méningocoque. Le sérogroupe B est prédominant en France et représente 60 % des cas d’infection à méningocoque.

Cependant, de nets changements dans la répartition par sérogroupe des cas sont survenus depuis 1 975. Le sérogroupe B connaît depuis 1980 une diminution progressive. Le sérogroupe C est en augmentation lente et est en cause maintenant dans presque 1 cas sur 3.

4. Sérotypes et sous-types :

— Indépendamment du sérogroupe, il existe des marqueurs antigéniques dont l’intérêt épidémiologique est d’identifier avec précision une souche donnée et d’affirmer donc la similitude des souches lors des foyers de cas groupés. Cinq protéines de membrane externe permettent de définir des sérotypes et des sous-types. Ces sérotypes et soustypes sont identiques pour les sérogroupes B, C, Y, W 135. En France, les sérotypes prédominants sont le 4, la. 14,15 pour le sérogroupe B et 2a pour le C. Les sous-types prédominants sont le P 1.2, P 1.6, P 1.7. Une formule antigénique, véritable « carte d’identité » de la souche, peut alors être définie en combinant sérogroupe, sérotype et sous-type, par exemple : C : 2a : P 1.2.

Plusieurs études ont confirmé la virulence particulière du sérotype 26 pour le sérogroupe B et des sérotypes 2, 15, 16 pour les sérogroupes B et C.

5. Létalité et facteurs pronostiques :

— Le taux de létalité des infections à méningocoque en France est relativement constant depuis 1 985 et varie entre 8 et 10 °/o.

Le taux de létalité dépend :

— du sérogroupe : il est plus important pour le sérogroupe C et plus faible pour le sérogroupe A du sérotype : il existe une plus forte mortalité pour les méningocoques B type 2 b que les autres types de méningocoque B;

— d’autres facteurs : la survenue d’une septicémie à méningocoque et/ou d’un purpura fulminans, un âge inférieur à 1 an ou supérieur 50 ans sont des facteurs de risque de mortalité.

6. Portage rhinopharyngé et infection :

La transmission du méningocoque

se fait essentiellement par les sécrétions rhinopharyngées émises lors de la toux ou de la parole. La bactérie se loge alors sur la paroi postérieure du rhinopharynx. L’acquisition du méningocoque est asymptomatique ou entraîne une simple pharyngite non spécifique. Dans la grande majorité des cas, le sujet s’immunise en fabriquant des anticorps protecteurs et devient porteur sain. Dans un petit nombre de cas, l’infection diffuse par voie sanguine et provoque une infection systémique : méningite ou méningococcémie.

a. Rôle du portage :

Immunisation.

Chez les sujets porteurs sains, 92 % développent des anticorps contre la souche portée et 80 % contre au moins une autre souche virulente par immunisation croisée. Ces anticorps atteignent un taux assurant une protection environ 7 à 14 jours après l’acquisition de la souche (maximum 1 mois). Avant l’âge de 6 mois, l’enfant est habituellement protégé par les anticorps maternels. La majorité des adultes a rencontré le méningocoque et possède des anticorps assurant sa protection contre les souches les plus fréquentes. Le nombre de sujets non protégés est maximal vers l’âge de 1 à 3 ans, expliquent la plus grande fréquence de cas à cet âge.

Grâce à l’immunisation croisée, les souches peu pathogènes ou pathogènes et peu virulentes pourraient jouer un rôle important dans l’immunisation des sujets contre des souches plus virulentes appartenant à d’autres sérogroupes.

De même, l’acquisition de Neisseria lactamica, souche très rarement pathogène, pourrait par le même phénomène protéger le sujet contre N. meningitidis. L’acquisition de N. lactamica se fait pendant l’enfance, et le taux de portage diminue quand l’âge augmente (21 % de sujets porteurs à 18 mois, puis diminution progressive jusqu’à 2 % à 14-17 ans).

Infection systémique.

Le facteur de risque de développement d’une infection systémique n’est pas le statut de porteur mais l’acquisition récente du portage. Les sérogroupes A, et dans une moindre mesure C, ont une virulence plus importante que le B et sont plus rarement retrouvés chez les porteurs sains.

Durée du portage, dé/ai entre /’acquisition du méningocoque et /’apparition de /a maladie.

 — La durée du portage est longue : 5 à 1 5 semaines, voire 9 à 16 mois dans certains cas. Les infections systémiques se développent dans les 7 jours suivant l’acquisition du portage. Les sujets porteurs de la bactérie depuis plus de 7 jours ont généralement développé des taux suffisants d’anticorps protecteurs.

b. Études de portage :

Les études réalisées sur le taux de portage trouvent des résultats assez différents d’une étude à l’autre probablement en raison de techniques différentes de prélèvement. En effet, N. meningitidis est retrouvée uniquement sur la paroi postérieure du rhinopharynx et non sur les amygdales. Le taux de portage d’une souche chez les sujets asymptomatiques dépend étroitement de sa virulence et de sa transmissibilité.

Taux de portage de la population générale.

Ce taux est variable selon l’âge : d’environ 10 % à l’âge de 0 à 14 ans, il augmente à un taux de 30 % à 15-20 ans puis diminue ensuite.

Taux de portage en milieu familial.

Le taux de portage varie selon qu’il y a eu un cas de méningococcie dans la famille ou non. Le taux de portage dans une famille sans cas varie de 2 à 1 8 %. Ce taux passe à 10-50 % si un cas survient dans la famille.

Une fois sur deux, le sujet introduisant le méningocoque dans la famille est un adulte masculin. Les contacts non familiaux des cas (amis, voisins immédiats), ainsi que les sujets contacts des porteurs sains (contacts secondaires) ont un taux de portage de la souche non significativement différent de celui de la population générale.

Taux de portage en milieu scolaire.

Le taux de portage en milieu scolaire, en dehors de la survenue de cas dans l’école est d’environ 23 °/o. Lors de la survenue d’un cas dans une école, le taux de portage de l’ensemble de l’établissement n’augmente pas significativement. Dans les classes des cas, le taux de portage est plus important (environ 40 °/o). Les élèves assis près d’un cas à la cantine ont un risque plus important d’acquérir la bactérie. Une étude a trouvé un taux de portage plus élevé dans les classes dans lesquelles les élèves sont assis à moins d’un mètre l’un de l’autre que dans le reste de l’école.

Taux de portage en milieu militaire.

Lors du début du service, le taux de sujets porteurs varie de 0 à 33 %, il augmente avec les semaines d’entraînement pour atteindre environ 80 °/o après 5 semaines.

7. Facteurs favorisant la transmission du méningocoque :

– Plusieurs facteurs pouvant faciliter la transmission du méningocoque ont été mis en évidence. Certains sont bien établis, d’autres prêtent encore à discussion :

— la promiscuité est un facteur bien connu pour favoriser la transmission de la bactérie. La contagion est favorisée, dans une famille, si le nombre de personnes est élevé dans un espace restreint et si plusieurs personnes dorment dans la même pièce;

— les sujets exposés aux sécrétions oropharyngées du malade (« flirts » ou partenaires sexuels) ont un risque plus élevé d’acquérir la bactérie;

— des conditions socio-économiques défavorables sont également un facteur de risque de transmission du méningocoque, probablement par une promiscuité plus étroite entre les sujets ;

— il existe également une incidence plus élevée en zone urbaine qu’en zone rurale;

— une infection virale des voies respiratoires est vraisemblablement un facteur de risque d’acquisition du méningocoque, mais ce point reste discuté. Il existe une relation entre les courbes d’incidence des syndromes grippaux et des infections à méningocoque, en dehors d’un effet de saisonnalité.

Les viroses respiratoires pourraient favoriser l’émergence d’une méningococcie de deux façons : soit en favorisant l’acquisition du méningocoque par transmission conjointe lors de la toux, soit en favorisant le passage du porteur sain de méningocoque à l’infection proprement dite, par fragilisation du terrain.

8. Épidémiologie des cas secondaires :

a. Définition d’un cas secondaire :

Un cas secondaire se définit comme un cas d’infection à méningocoque survenant chez un sujet contact d’un cas avec un délai supérieur à 24 heures. Les cas secondaires sont rares : 3 % des cas de méningococcie en France en 1 987-1988. Les cas groupés survenant dans un délai inférieur à 24 heures sont définis comme des cas coprimaires et représentent 3 % de l’ensemble des méningococcies en France.

b. Taux d’attaque secondaire en milieu familial et scolaire :

Dans les familles où au moins un cas est survenu, le taux d’attaque secondaire s’échelonne entre 2 et 4/1000 en période d’endémie et 60/1000 en période épidémique.

Le risque de survenue d’un cas est dans ces familles de 500 à 800 fois supérieur au taux d’incidence de la population générale en période non épidémique.

Le risque est multiplié par 76 dans les crèches et 23 dans les écoles maternelles.

Le risque n’a été évalué pour les écoles primaires et secondaires que lors de l’épidémie brésilienne : les classes des cas n’avaient pas un taux d’incidence plus important que la population générale.

c. Délai de survenue des cas secondaires :

Près de 60 % des cas secondaires apparaissent dans la semaine suivant le cas index, et 87 % dans les 1 5 jours. De rares cas peuvent apparaître de 3 à 8 mois après le cas index, mais le lien avec le cas index peut être indirect par l’intermédiaire de porteurs sains.

II. PRINCIPES DE LA PRÉVENTION DES CAS SECONDAIRES :

1. Populations cibles :

La prophylaxie des infections à méningocoque a deux objectifs :

— empêcher l’acquisition de la bactérie et/ou l’infection chez les sujets en contact étroit avec un cas;

— rompre la chaîne de transmission d’une souche virulente en empêchant sa diffusion secondaire à une population susceptible (jeunes enfants) par des porteurs sains.

Pour répondre à ces objectifs, 3 groupes cibles peuvent être individualisés :

les sujets vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la même pièce que lui dans les 10 jours précédant l’hospitalisation;

— les sujets ne vivant pas au domicile du malade mais ayant eu des contacts proches et répétés avec le cas dans les 10 jours précédant l’hospitalisation ;

— les collectivités de jeunes enfants (crèches, maternelles).

De plus, les cas eux-mêmes devront faire l’objet d’une chimioprophylaxie après le traitement curatif administré à l’hôpital. En effet, ce traitement s’est révélé inefficace pour éliminer le portage rhinopharyngé, et ces sujets risquent de transmettre ultérieurement une souche virulente à des sujets contacts.

La prophylaxie doit être appliquée le plus rapidement possible après le diagnostic car son intérêt diminue avec le temps. Idéalement, elle doit être entreprise le jour même ou le lendemain du diagnostic. Il s’agit d’une véritable « urgence préventive ».

2. Chimioprophylaxie :

L’antibiotique choisi doit être efficace sur N. meningitidis et en doit pas créer d’émergence de souches résistantes. Il doit atteindre des concentrations salivaires supérieures à la Concentration Minimale Inhibitrice pour N. meningitidis.

Son action doit être rapide et prolongée dans le temps. Il ne doit pas décapiter une éventuelle méningite. Il doit être bien toléré et avec peu de contre-indications. Il doit être d’un emploi pratique avec un traitement de courte durée.

La pénicilline, l’ampicilline et l’érythromycine n’atteignent pas des concentrations locales suffisantes et sont inefficaces sur le portage.

De nombreuses souches de N. meningitidis sont résistantes aux sulfamides, qui sont donc contre-indiqués dans cette indication.

La minocycline entraîne des effets secondaires vestibulaires dans de nombreux cas et est contre-indiquée chez le jeune enfant et la femme enceinte.

Il n’existe pas un recul suffisant pour évaluer convenablement des antibiotiques plus récents tels que la ceftriaxone ou la ciprofloxacine.

La spiramycine atteint des concentrations salivaires satisfaisantes. Elle a très peu de contre-indications et d’effets secondaires, mais la durée du traitement est relativement longue (5 jours). Cet antibiotique ne passe pas la barrière hémato-méningée. La spiramycine est efficace pour réduire le portage à court terme (1 5 % des sujets restent porteurs 2 jours après la fin du traitement), mais il existe une réacquisition importante puisque 1 2 jours après la fin du traitement, 41 % des sujets sont porteurs (ce taux est de 75 % pour les sujets hébergeant un méningocoque C). Il n’existe pas d’essai clinique satisfaisant permettant d’affirmer qu’elle élimine le portage rhinopharyngé après un délai de plus de 1 5 jours après son administration.

Deux cas d’infections à méningocoque après une chimioprophylaxie correctement prise ont été rapportés en France.

La rifampicine s’est révélée efficace, dans des essais cliniques rigoureux, pour réduire le portage (75 % à 98 % de succès, selon les études, une semaine après le traitement). Le taux de réacquisition est faible : environ 10% au bout de 11 mois. La concentration salivaire est suffisante pour éliminer la bactérie. Il existe très peu d’effets secondaires aux doses employées dans cette indication. Son emploi est peu contraignant (2 jours) et les contre-indications sont rares, surtout chez les moins de 1 8 ans qui forment la majorité des sujets à risque. La rifampicine est largement utilisée dans les pays anglo-saxons depuis les années 70. Malgré cette large utilisation, l’apparition de souches résistantes après chimioprophylaxie ne paraît pas avoir d’incidence pratique. L’émergence de souches résistantes in vitro après traitement prophylactique existe chez 1 à 10% des sujets, mais seulement 0,1 5 % des souches isolées à partir de malades, de 1 975 à 1 980 aux États-Unis, se sont révélées résistantes à la rifampicine. Son utilisation comme traitement de la tuberculose a été un argument contre son emploi comme moyen prophylactique. Cependant, il n’a jamais été démontré qu’une prescription de courte durée puisse induire l’apparition de BK résistants. De plus, le risque de prescription de rifampicine à but prophylactique chez un tuberculeux dont le diagnostic n’aurait pas été fait, a été estimé aux États-Unis à environ 1 sur 100 millions.

3. Vaccination :

Un vaccin anti-méningocoque A+C est commercialisé en France. Le vaccin est strictement spécifique des sérogroupes contre lesquels il est conçu.

Il n’existe pas de vaccin contre le méningocoque B. L’injection du vaccin est suivie par une ascension du taux d’anticorps atteignant un seuil protecteur en 5 à 8 jours. La vaccination s’est révélée efficace pour une protection individuelle chez environ 90 % des sujets vaccinés.

Le vaccin est efficace dès l’âge de 3 mois pour le sérogroupe A et à partir de 1 an pour le C. La protection optimale pour les deux sérogroupes est obtenue après l’âge de 18 mois et augmente avec l’âge. La durée de protection est assez faible pour les deux sérogroupes (3 ans environ, et moins chez les enfants de moins de 1 8 mois).

Les effets secondaires du vaccin sont rares (2 %) et consistent en un érythème au point d’injection et/ou une fièvre modérée. Il n’existe aucune contre-indication au vaccin, y compris pendant la grossesse.

III. ACTUALISATION DES RECOMMANDATIONS FRANÇAISES :

1. Conduite à tenir chez le malade :

— le malade doit être hospitalisé en urgence dès la suspicion du diagnostic;

— à l’hôpital, les examens offrant le maximum de chance d’isoler la bactérie et d’identifier le sérogroupe doivent être effectués : ponction lombaire, hémocultures, prélèvement au niveau du rhinopnarynx postérieur (si possible avant antibiothérapie), recherche d’antigènes solubles dans le L.C.R., le sang et les urines. En cas de décès avant la ponction lombaire, celle-ci doit être pratiquée en post mortem pour affirmer le diagnostic et identifier le sérogroupe;

— le sérogroupage de la souche doit être effectué sans exception dès l’isolement de la bactérie. La souche doit être systématiquement envoyée pour sérotypie au Centre national de référence du méningocoque

— le cas doit être déclaré par téléphone au médecin de la D.D.A.S.S. dès l’isolement du méningocoque. Le sérogroupe doit également être communiqué par téléphone au médecin de la D.D.A.S.S. dès son obtention. Le questionnaire de déclaration doit être soigneusement rempli et adressé à la D.D.A.S.S., juste avant la fin de l’hospitalisation (ou après le décès);

— à la suite de l’antibiothérapie à but curatif, le malade doit bénéficier d’un traitement antibiotique prophylactique selon les mêmes modalités que pour les sujets contacts (voir ci-dessous). Il pourra réintégrer une collectivité scolaire dès la fin de ce traitement.

2. Conduite à tenir chez les sujets contacts du malade :

a. Définition des sujets contacts :

Les mesures de prophylaxie doivent être proposées aux sujets contacts définis de la façon suivante (récapitulée dans l’organigramme joint en annexe) :

En ville :

personnes vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la même pièce que le malade dans les 10 jours précédant l’hospitalisation;

— personnes exposées aux sécrétions oropharyngées du malade dans les 10 jours précédant son hospitalisation : camarades de jeux habituels du malade, « flirts » ou partenaires sexuels d’un cas adolescent ou adulte, sujets ayant partagé une soirée dansante avec le malade;

— personnes ayant pratiqué des manoeuvres de réanimation impliquant un contact étroit avec les sécrétions oropharyngées du malade (bouche-àbouche, intubation trachéale).

Dans les pouponnières, crèches et établissements d’enseignement ou d’éducation publies ou privés

Dans les établissements scolaires, l’arrêté du 3 mai 1989 précise que les mesures de prophylaxie sont prises à l’initiative de l’autorité sanitaire représentée par la D.D.A.S.S. Dans les crèches et les pouponnières, les mesures de prophylaxie sont prises par la D.D.A.S.S. en liaison avec le médecin responsable de l’établissement. En pratique, les parents des enfants concernés par la prophylaxie seront destinataires d’une note recommandant une consultation médicale et rappelant les mesures à prendre pour leur enfant.

Pouponnières, crèches, écoles maternelles

Étant donné la promiscuité étroite existant dans ces établissements et l’âge des enfants, les mesures de prophylaxie seront proposées à la fois aux enfants et au personnel. Aucun nouvel arrivant ne sera admis avant la fin du traitement.

Écoles primaires, collèges, lycées

On peut distinguer trois circonstances :

survenue d’un seul cas : la prophylaxie sera proposée exclusivement aux sujets ayant eu un contact fréquent avec le malade : camarades habituels de jeux ou d’étude, voisins immédiats habituels de réfectoire, au maximum à toute la classe;

survenue de plusieurs cas dans /a même classe : la prophylaxie sera proposée à l’ensemble de la classe et ne devra pas être étendue au reste de l’établissement;

survenue d’autres cas dans l’établissement : lors de la survenue d’un deuxième cas dans une classe différente de celle du premier’malade, les règles de prophylaxie ne seront pas étendues à l’ensemble de l’établissement et concerneront uniquement les élèves des 2 classes et les camarades habituels de jeux, d’étude ou les voisins immédiats habituels de réfectoire des malades.

Les mesures de prophylaxie ne seront proposées à l’ensemble de l’établissement que lorsque 3 cas ou plus surviennent dans cet établissement dans au moins 2 classes différentes, avec un intervalle maximal d’un mois entre le premier et le dernier cas.

Internats

Outre les sujets définis ci-dessus, les voisins de dortoir du malade seront concernés par des mesures prophylactiques.

Universités

Une prophylaxie sera proposée exclusivement aux camarades habituels du malade.

Dans les collectivités d’adultes

Les règles de prophylaxie seront recommandées exclusivement en cas de survenue d’au moins un cas secondaire dans la collectivité et ne devront s’appliquer qu’aux sujets ayant des contacts fréquents avec l’un des cas.

b. Règles de prophylaxie dans l’entourage d’un cas :

Les mesures prophylactiques sont d’autant plus efficaces qu’elles sont instituées rapidement. Elles ne présentent plus qu’un intérêt limité si elles sont prises plus de 8 jours après le diagnostic.

Chimioprophylaxie

Pour les sujets contacts définis ci-dessus, une Chimioprophylaxie sera proposée selon le schéma suivant :

rifampicine pendant 2 jours à la dose suivante :

— adulte : 600 mg deux fois par jour,

— enfant de 1 mois à 1 2 ans : 10 mg/kg deux fois par jour,

— enfant de moins de 1 mois : 5 mg/kg deux fois par jour.

Personnes concernées par les mesures de prophylaxie

Personnes concernées par les mesures de prophylaxie

Les contre-indications sont les suivantes : grossesse, maladie hépatique sévère, alcoolisme, porphyries, hypersensibilité à la rifampicine.

Une précaution d’emploi concernant le port de lentilles de contact est à signaler en raison du risque de coloration définitive de ces lentilles.

Les effets secondaires sont mineurs : coloration orangée des urines et de la salive; interaction avec les contraceptifs oraux;

— en cas de contre-indication à la rifampicine : spiramycine pendant 5 jours à la dose suivante :

— adulte : 3 millions d’U.I. deux fois par jour,

— enfant : 75 000 U.l./kg deux fois par jour.

Vaccination

Quand un méningocoque du groupe A ou C est isolé chez le malade, dès lors que le sérogroupe est connu, une vaccination sera proposée conjointement à la chimioprophylaxie, pour les sujets contacts :

— âgés de 3 mois ou plus pour le méningocoque A;

— âgés de 1 an ou plus pour le méningocoque C.

Il n’y a pas de contre-indication à cette mesure, y compris lors de la grossesse.

La vaccination ne se substitue, en aucun cas, à la chimioprophylaxie dont elle relaie l’effet protecteur.

Information et surveillance médicale

Les sujets contacts et les sujets appartenant à la même collectivité que le malade devront être informés sur la maladie et les mesures à prendre. Une surveillance médicale des sujets contacts sera instituée pendant les 1 5 jours suivant l’application des mesures prophylactiques. Les sujets contacts et les sujets appartenant à la même collectivité que le malade devront consulter un médecin si des symptômes évocateurs apparaissent.

Mesures inutiles et à éviter

La désinfection rhinopharyngée, le prélèvement rhinopharyngé des sujets contacts sont inutiles. L’éviction scolaire ou l’isolement des sujets contacts n’est pas recommandé. Étant donné la fragilité du méningocoque, la désinfection ou la fermeture d’un établissement, y compris scolaire, sont des mesures tout à fait inutiles et injustifiées.

L’extension des mesures de prophylaxie à des populations plus larges que celles définies ci-dessus doit être évitée. Cette extension n’a pas de justification épidémiologiquement démontrée tout en représentant un coût pour la collectivité.

Ces recommandations ont reçu l’approbation du Conseil supérieur d’hygiène publique de France, section « Prophylaxie des maladies ».

Vous voudrez bien me faire part des difficultés rencontrées dans l’application de cette circulaire.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medical Actu

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