Physiologie rénale

 

Physiologie rénaleGLOMÉ RULE ET FILTRATION GLOMÉ RULAIRE :

Constitution de l’urine primitive :

Le débit sanguin rénal représente 20 % du débit cardiaque et traverse en quasi-totalité les glomérules. La première étape de l’élaboration de l’urine est la formation de l’ultrafiltrat glomérulaire par diffusion des constituants du plasma à travers la barrière de filtration glomérulaire. Cette diffusion se fait en fonction de la perméabilité et de la sélectivité de cette barrière et suivant les gradients de pression exercés de part et d’autre. La fraction de filtration, ou pourcentage du flux plasmatique rénal qui est filtré, est de l’ordre de 20 %

chez l’homme. Environ 180 litres d’ultrafiltrat glomérulaire sont formés par 24 heures, essentiellement composés de petites molécules en solution à des concentrations peu différentes de celles du plasma. L’existence de charges négatives non diffusibles liées aux protéines entraîne, suivant l’équilibre de Donnan, une augmentation des anions diffusibles et une diminution des cations dans l’ultrafiltrat (respectivement 5 % en plus ou en moins pour les ions monovalents, de plus 9 % pour les phosphates). Le passage des grosses protéines dans l’urine est faible et dépend de leur poids moléculaire et de leur charge. Le rapport de filtration est inférieur à 1 pour celles d’un poids moléculaire supérieur à 5 000 et le passage est négligeable au-delà d’un poids de 70 000. Les protéines filtrées sont pour l’essentiel réabsorbées en aval dans le tubule rénal, leur concentration dans l’urine définitive étant normalement inférieure à 200 mg/L. La protéinurie physiologique apparaît constituée à part égale de protéines d’origine plasmatique (fragments d’immunoglobulines et albumine) et de la protéine de Tamm-Horsfall, mucoprotéine produite par les cellules de l’anse de Henle.

Paramètres de la filtration glomérulaire (FG) :

Ce sont le coefficient de filtration (Kf) et la pression d’ultrafiltration (Puf) dont le produit donne le débit de filtration glomérulaire : DFG = Kf Å~ Puf. Le Kf est le produit du coefficient de perméabilité de la barrière de filtration et de la surface de filtration. Puf est égale à la somme algébrique des gradients de pression hydrostatiques (P) et oncotiques ( ) entre le capillaire glomérulaire (CG) et le compartiment tubulaire (T) :

La concentration de protéines dans le fluide tubulaire est habituellement minime et la pression oncotique résultante virtuellement nulle ; la pression hydrostatique intratubulaire est sensiblement constante. En situation normale, la Puf dépend donc essentiellement de la pression hydrostatique intraglomérulaire, réglée par le jeu des résistances artériolaires pré- et postglomérulaires. Chez l’animal normovolémique, la Puf est de 15,5 mmHg à l’entrée du glomérule et s’annule avant l’extrémité efférente quand l’élévation de la CG secondaire à la perte de l’ultrafiltrat annule δP : ce phénomène est appelé équilibre de filtration. En cas d’expansion volémique, une Puf positive persiste à la fin du glomérule.

Dans certaines dysprotéinémies, l’augmentation de la pression oncotique dans le capillaire glomérulaire peut diminuer la filtration glomérulaire. De même, en cas d’obstruction urétérale ou intratubulaire, l’augmentation de la pression hydrostatique intratubulaire réduit (ou annule) le gradient de pression hydrostatique donc la Puf et la filtration glomérulaire. Enfin la contraction des cellules mésangiales induite par de nombreux agents vasoactifs, parmi lesquels l’angiotensine II et l’endothéline, entraîne une diminution de la surface de filtration donc du Kf et de la filtration glomérulaire.

Autorégulation rénale, balance tubuloglomérulaire et rétrocontrôle tubuloglomérulaire :

Le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire restent constants lors de variations de la pression artérielle entre 80 et 140 mmHg, assurant en permanence une pression de perfusion de 100 mmHg. La filtration glomérulaire baisse parallèlement au flux sanguin rénal quand la pression artérielle moyenne est inférieure à 70 mmHg et s’arrête quand elle est inférieure à 40-50 mmHg. Ce phénomène appelé autorégulation rénale met en jeu des modifications des résistances artériolaires afférentes. Il persiste sur rein dénervé et implique un mécanisme myogène (stretch-reflex) qui prend sa source dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et assure une vasoconstriction de l’artériole afférente en cas d’élévation de la pression de perfusion.

Le débit important du filtrat glomérulaire impose une adaptation précise des mécanismes de réabsorption tubulaire au risque d’entraîner une déplétion volémique rapide : un déséquilibre de 5 % entre charge filtrée et réabsorption tubulaire entraînerait une perte du tiers de la volémie en 24 heures. La balance

glomérulotubulaire décrit cet ajustement de la réabsorption tubulaire proximale à la filtration du glomérule du même néphron. Des facteurs péritubulaires et luminaux participent à cet équilibre : une augmentation de la filtration s’accompagne d’une augmentation du débit de substances dissoutes dans le tube proximal et réabsorbées par les systèmes de cotransport, et majore le flux osmotique transépithélial proximal favorable à la réabsorption d’une plus grande quantité d’eau. A flux sanguin constant, une augmentation de la filtration glomérulaire (par augmentation de la fraction de filtration) est associée à une augmentation de la pression oncotique péritubulaire qui favorise la réabsorption tubulaire proximale.

Le rétrocontrôle tubuloglomérulaire (RTG) représente les modifications du DFG induites par des variations du débit de fluide tubulaire du même néphron. La mise en jeu du RTG permet de prévenir des pertes excessives d’eau et de sel en empêchant l’arrivée d’un débit trop important de fluide au néphron distal dont les capacités de réabsorption sont limitées. Il est initié par des cellules spécialisées de la macula densa en contact étroit avec le mésangium extraglomérulaire et l’artériole afférente. L’activation du RTG dépend de la présence luminale de chlore et est abolie par le furosémide. Ceci suggère la mise en jeu d’un cotransport Na-K-2Cl, identifié dans ces cellules, inhibé par ce diurétique et dont l’activité est physiologiquement limitée par une faible affinité pour le chlore. Le mécanisme effecteur de ce RTG est une contraction des cellules musculaires lisses de l’artériole afférente du glomérule ainsi que de celles des néphrons adjacents alimentés par une branche artérielle commune (phénomène de coopérativité).

Différents systèmes de couplage entre le signal chlore perçu à la macula densa et la réponse vasomotrice sont évoqués. L’augmentation de la concentration luminale de NaCl active le RTG et freine la sécrétion de rénine, permettant d’écarter un rôle médiateur de l’angiotensine. L’adénosine exerce un effet vasoconstricteur sur l’artériole afférente et inhibe la sécrétion de rénine ; d’autre part le dipyridamole augmente la concentration luminale d’adénosine en diminuant son transport tubulaire et augmente la réponse du RTG, tandis que les antagonistes des récepteurs de l’adénosine augmentent la filtration glomérulaire, suggérant également l’intervention de ce nucléoside. Le thromboxane, dont la production est augmentée en cas d’activation du RTG, est un autre candidat : ses agonistes et antagonistes augmentent et diminuent, respectivement, la réponse du RTG. D’autres facteurs comme l’endothéline, le peptide atrial natriurétique (ANP), le monoxyde d’azote (NO) ou des facteurs physiques péritubulaires sont également capables de moduler la réponse du RTG.

Les variations de la sensibilité du RTG sont susceptibles de modifier la filtration glomérulaire et sont le plus souvent induites par des modifications de la volémie et de l’activité du système rénine-angiotensine. L’angiotensine II joue un rôle permissif sur le RTG, peut-être en sensibilisant les cellules de l’artériole afférente aux médiateurs vasoconstricteurs. L’administration d’antagonistes de l’angiotensine II dissocie l’autorégulation du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire. En cas d’expansion volémique, l’augmentation du débit de NaCl à la macula densa active le RTG et inhibe la sécrétion de rénine et d’angiotensine, diminuant la sensibilité de la réponse vasculaire ; la filtration glomérulaire devient moins dépendante du signal perçu à la macula densa, permettant finalement l’excrétion sodée en libérant le contrôle du NaCl à la macula.

L’importance des modifications de la filtration glomérulaire induites par le RTG diminue en cas d’hypovolémie et de baisse du flux sanguin rénal. La vasodilatation attendue par inhibition du RTG fait place à une vasoconstriction neurohumorale. Les effets vasoconstricteurs exercés sur l’artériole afférente par la noradrénaline, libérée localement ou circulante et sur l’artériole efférente de façon préférentielle par l’angiotensine, maintiennent la Pcg et la pression de perfusion. Ces effets vasoconstricteurs sont atténués par l’action vasodilatatrice des prostaglandines produites par les cellules glomérulaires en réponse à ces mêmes médiateurs, limitant le risque d’ischémie rénale. En cas de déplétion volémique, notamment induite par les diurétiques et même en l’absence de pathologie macrovasculaire rénale, l’administration d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion comporte un risque élevé d’insuffisance rénale aiguë.

Elle décrit l’augmentation de filtration glomérulaire observée dans différentes situations et mesurée lors d’une charge protéique orale ou de l’administration intraveineuse d’acides aminés. Elle met en jeu une vasodilatation rénale reflétée par une baisse des résistances vasculaires rénales, associée à une augmentation du flux sanguin rénal et de manière inconstante suivant les études, à une augmentation de la fraction de filtration. Le mécanisme de cette réponse est imparfaitement élucidé. Le glucagon, dont la sécrétion pancréatique est augmentée en période postprandiale, augmente la filtration glomérulaire ; l’abolition de cette réponse chez des patients pancréatectomisés ou par la somatostatine, un antagoniste de cette hormone, suggère un rôle prépondérant du glucagon. L’intervention des prostaglandines vasodilatatrices est suggérée par certaines études montrant l’atténuation de cette réponse par l’indométacine. Le monoxyde d’azote ou EDRF (endothelium-derived relaxing factor) joue un rôle de médiateur non spécifique de la vasodilatation rénale lors de la mise en jeu de la réserve fonctionnelle rénale. La participation du système rénine-angiotensinealdostérone reste controversée.

En cas de pathologie rénale, l’amputation de cette capacité d’hyperfiltration ne constitue pas une étape préliminaire à la diminution de la filtration glomérulaire qui est habituellement mesurée. Dans différentes néphropathies ou après néphrectomie unilatérale, l’augmentation de la filtration glomérulaire induite par une charge protéique persiste à des degrés variables. La réserve fonctionnelle rénale n’est donc pas un index du tissu rénal restant et sa mesure ne peut être utilisée pour l’évaluation des lésions. Elle témoigne d’une capacité rénale d’adaptation dont l’amplitude en valeur absolue se réduit avec la baisse de la filtration glomérulaire.

Régulation de la filtration glomérulaire :

De nombreux médiateurs chimiques ou hormones, produits localement ou d’origine systémique, entraînent une diminution du Kf ou modulent l’activité des sphincters artériolaires pré- ou postglomérulaires. Les substances vasoconstrictrices entraînent dans la plupart des cas une augmentation de la production d’agents vasodilatateurs (PGE2, PGI2). Réciproquement, les agents vasodilatateurs induisent la production d’agents vasoconstricteurs (de rénine notamment).

La stimulation des fibres nerveuses adrénergiques intrarénales produit une vasoconstriction par stimulation des récepteurs α et la diminution du débit sanguin rénal. La dopamine est vasoconstrictrice à fortes doses, mais induit à faible dose une vasodilatation bloquée par les antagonistes des récepteurs de type D2.

ORGANISATION FONCTIONNELLE DU TUBULE RÉ NAL :

La formation progressive de l’urine résulte de la succession de phénomènes d’échanges au contact d’épithéliums spécialisés.

Polarité des cellules épithéliales rénales :

apicale est caractérisée par sa viscosité élevée, liée à sa richesse en protéines et à sa composition lipidique, riche en cholestérol et en sphingomyéline. L’activité des protéines des membranes épithéliales intestinales ou rénales est influencée par les modifications de contenu lipidique ou de fluidité observées dans certaines situations physiologiques ou pathologiques. Par exemple, la plus grande activité de transport de phosphate observée dans le cortex superficiel par rapport au cortex juxtamédullaire est associée à un contenu apical moindre en sphingomyéline et en cholestérol et à une plus grande fluidité.

Fonctions métaboliques :

La consommation d’oxygène par les reins est corrélée à la quantité de sodium réabsorbée. L’acide adénosine-triphosporique (ATP) nécessaire est produit pour 95 % par l’oxydation des substrats extraits du sang : glutamine, lactate, glucose, acides gras et citrate. Une partie des acides gras libres plasmatiques captés par le rein est oxydée, le reste étant incorporé dans les lipides synthétisés par le rein.

Deux tiers du glucose utilisé par le rein sont totalement oxydés en CO2 ; le tiers restant, utilisé par la glycolyse anaérobie de la médullaire, est transformé en lactate qui suit le cycle de Cori et reforme du glucose dans le foie et le cortex rénal. Une très faible part du glucose oxydé suit la voie des hexose-phosphates, nécessaire à la synthèse d’acides gras et d’acides nucléiques. Les réserves rénales de glycogène sont très faibles et la production rénale de glucose reflète la balance entre la consommation rénale et la néoglucogenèse, assurée par les cellules tubulaires proximales à partir du lactate et du pyruvate, de l’α-cétoglutarate et de la glutamine. L’importance physiologique de cette production rénale de glucose est réduite et ne représente que 12 à 25 % de la production totale de glucose après un jeûne bref mais elle augmente en cas de jeûne prolongé ou lorsque la néoglucogenèse hépatique est diminuée. Elle est stimulée par l’acidose, l’ammoniogenèse et les glucocorticoïdes et est inhibée par l’insuline.

Le catabolisme tubulaire des peptides et protéines filtrées qui suit les phases d’absorption et d’endocytose participe au turnover de différentes hormones peptidiques et permet d’éviter la perte nette d’acides aminés qui résulterait de leur fuite urinaire.

Mécanismes de transport transépithéliaux :

L’activité de la Na-K-ATPase produit un gradient électrochimique très favorable à l’entrée de sodium dans la cellule. Les systèmes de transport secondairement actifs réalisent le couplage de cette entrée de sodium à la réabsorption (cotransports Na-glucose, Na-acides aminés ou Na-phosphate) ou à la sécrétion(échangeurs Na/H, Cl/HCO3-) d’autres substances dissoutes contre des gradients parfois très défavorables. Le transport réalisé est limité par la dissipation du gradient et surtout par le nombre d’unités de transporteurs ; leur saturation et le dépassement de la capacité maximale sont traduits par la valeur de Tm mesurée lors de tests fonctionnels. Les différents canaux identifiés dans le néphron utilisent le gradient électrochimique de la substance transportée, la quantité transportée dépendant ici de l’ouverture ou de la fermeture des canaux, qu’ils soient commandés par un ligand (canal Ca sensible à l’hormone parathyroïdienne [PTH]) ou par le potentiel de membrane. D’autres protéines utilisent l’hydrolyse de l’ATP pour réaliser un « transport actif » contre un gradient défavorable (H+-ATPase, H+/K+-ATPase). La perméabilité importante à l’urée de certains segments du néphron est liée à la présence de systèmes de diffusion facilitée, récemment identifiés chez l’homme.

Régulation hormonale des fonctions cellulaires :

La régulation des fonctions des cellules rénales est assurée par des facteurs voies de signalisation. Un cas particulier est représenté par le récepteur

minéralocorticoïde du néphron distal : l’affinité de ce récepteur est identique pour les minéralo- et les glucocorticoïdes dont les concentrations plasmatiques sont pourtant très supérieures ; la spécificité de l’effet minéralocorticoïde est induite par une enzyme de ces cellules, la 11β-OH-stéroïde-déshydrogénase, qui transforme les glucocorticoïdes en dérivés dont l’affinité est très basse. La glyccérhizine contenue dans la réglisse inhibe cette enzyme et peut être ainsi responsable de certains tableaux d’hyperaldostéronisme.

Le message délivré par un médiateur dépend de la nature du ligand et du type de récepteur. La redondance du contrôle hormonal exercé sur les fonctions tubulaires, notamment les transports de l’anse de Henle, témoigne d’un modèle combinatoire de régulation où chaque hormone n’exerce plus un rôle régulateur unique précis mais où l’effet biologique observé dépend de la séquence et de l’association des effets de différentes hormones sur un groupe de cellules.

Fonctions endocrines et autocrines du rein :

De nombreuses substances à activité biologique sont synthétisées dans le rein et exercent un effet systémique endocrine ou le contrôle paracrine de fonctions de transport, d’activités métaboliques, ou de la croissance des cellules rénales.

Vitamine D :

La synthèse de la forme active de la vitamine D à partir de la 25(OH)-vitamine D3 hépatique a lieu dans les cellules tubulaires proximales sous l’effet de la 25(OH)D3-1α hydroxylase. L’activité de cette enzyme est augmentée par la PTH et par le facteur de croissance insulinique 1 (IGF-1), facteur endocrine également produit dans le rein par les cellules du canal collecteur ; elle est diminuée par l’acidose et l’augmentation de la 1,25(OH)2-vitamine D3. Les variations de la calcémie ont un effet indirect, dépendant de la sécrétion de PTH. Les variations de la concentration extracellulaire de phosphate ont in vivo un effet dépendant de l’hormone de croissance. Ces variations induisent également une modulation de la synthèse de 1,25(OH)2-vitamine D3 in vitro, dans des cellules rénales isolées en culture ; le mécanisme de cet effet direct n’est pas connu. Les effets de la vitamine D sur le transport tubulaire de calcium et de phosphate sont controversés.

Erythropoïétine :

C’est une glycoprotéine produite par des cellules interstitielles péritubulaires fibroblastiques en réponse aux variations de la pression partielle tissulaire en O2 ressentie par une hémoprotéine « sensor ». Moins de 10 % de l’érythropoïétine circulante est produit dans le foie par certains hépatocytes et par les cellules interstitielles de Ito, également d’origine fibroblastique ; enfin des astrocytes du système nerveux central (SNC) assurent une sécrétion uniquement locale d’érythropoïétine. Le récepteur de l’érythropoïétine est présent à la surface des progéniteurs médullaires des érythroblastes, mais également des mégacaryocytes et de neurones, ce qui suggère un rôle neurotrophique.

L’érythropoïétine contrôle la production des globules rouges en prévenant l’apoptose spontanée des précurseurs médullaires et en induisant la prolifération et la maturation érythroïde.

Endothéline :

puissant peptide vasoconstricteur connu. L’endothéline est produite dans le rein par les cellules endothéliales et aussi par les cellules mésangiales et tubulaires en réponse à de nombreux facteurs physiques (stress mécanique, hypoxie) ou hormonaux (angiotensine II, hormone antidiurétique [ADH], adrénaline, bradykinine, thromboxane A2 [TXA2], endotoxine, interleukine-1…). Différents récepteurs ont été identifiés dans le cortex et la médullaire interne, ETA liant préférentiellement ET1 et déterminant une vasoconstriction intense, et ETB liant les trois isoformes ET1, ET2 ou ET3 avec la même affinité et responsable, par une libération d’EDRF, d’une hypotension initiale lors de l’injection d’endothéline. La distribution similaire des sites de synthèse et des récepteurs, les concentrations circulantes très faibles et la demi-vie plasmatique courte (< 1 min) suggèrent un mode d’action autoparacrine. L’endothéline diminue le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire ; elle inhibe la sécrétion de rénine, stimule la production d’ANF (atrial natriuretic factor) et l’excrétion de sodium bien qu’elle stimule la production d’aldostérone et augmente la réabsorption proximale de sodium ; elle bloque l’effet antidiurétique de l’ADH. Enfin, l’endothéline stimule la prolifération des cellules mésangiales et tubulaires ; cet effet est potentialisé par d’autres agents mitogènes.

Système rénine-angiotensine intrarénal (SRA) :

La rénine, sécrétée par les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire en réponse aux variations de la volémie, est libérée dans la circulation et active par protéolyse l’angiotensinogène circulant d’origine hépatique ; l’enzyme de conversion transforme l’angiotensine I libérée en sa forme active, l’angiotensine II.

L’angiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs et stimule la sécrétion surrénalienne d’aldostérone. Tous les éléments nécessaires à une production locale d’angiotensine II ont été identifiés dans différents tissus et notamment dans l’épithélium tubulaire proximal, suggérant également une régulation autocrine ou paracrine dont témoigne la concentration élevée d’angiotensine II dans la lumière tubulaire. L’angiotensine II stimule l’activité de l’échangeur Na/H et la réabsorption proximale de sodium, et augmente la production intrarénale de prostaglandines et de bradykinines.

Système kinine kallicréine rénal (SKKR) :

La kallicréine et la kallistatine, protéine de liaison de la kallicréine, sont exprimées par les mêmes cellules du tube distal. La kallicréine active par protéolyse le kininogène de bas poids moléculaire, circulant ou produit localement. La synthèse de kallicréine est stimulée par l’angiotensine II, l’aldostérone et les prostaglandines. La bradykinine et la lysyl-bradykinine formées sont libérées dans la lumière du tube distal ou dégradées par des kininases, dont la kininase II produite dans le tube proximal et identique à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les kinines sont vasodilatatrices et augmentent le débit sanguin rénal mais diminuent les résistances rénales et ne modifient pas la filtration glomérulaire. Les kinines stimulent la production de prostaglandines qui augmentent la libération de rénine et l’activité locale du système rénine-angiotensine ; elles inhibent l’effet antidiurétique de l’ADH et la réabsorption de chlorure de sodium dans le canal collecteur cortical. Les effets des kinines sont potentialisés par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion qui empêchent leur dégradation.

Dérivés de l’acide arachidonique, prostaglandines (PG) et autacoïdes :

L’acide arachidonique produit par le foie à partir d’acide linoléique puis incorporé dans les phospholipides membranaires est libéré lors de l’activation de la phospholipase A2. La disponibilité de ce substrat est le facteur limitant essentiel de la production des prostaglandines, tandis que la nature des métabolites produits dépend du stimulus et du type cellulaire impliqué. La voie essentielle est présence d’isomérases et de réductases à la formation de PGE2 et PGF, et en présence de prostacycline synthase à celle de PGI2. La PGE2 et la PGI2 sont de puissants vasodilatateurs et stimulent la production de rénine ; la TXA2 et les endoperoxydes sont vasoconstricteurs. La PGE2 et la PGI2 ont un effet natriurétique en inhibant le transport de sodium dans le canal collecteur.

Cependant, le principal effet des prostaglandines est de moduler l’action de certaines hormones sur l’hémodynamique rénale ou les transports tubulaires, et en premier lieu d’inhiber, pour les PGE, la perméabilité à l’eau induite par l’ADH dans le canal collecteur. Les prostaglandines sont surtout produites par les cellules du canal collecteur médullaire et les cellules interstitielles et à un moindre degré dans le cortex par les cellules mésangiales et artériolaires glomérulaires ; leur synthèse est stimulée par l’angiotensine II, la bradykinine, l’ADH et le calcium et est inhibée par les corticostéroïdes. La demi-vie des prostaglandines est très courte ; elles sont catabolisées en cétodérivées et excrétées dans les urines en partie sous forme intacte et en partie sous forme de métabolites inactifs.

Le PAF (platelet activating factor) est produit par les cellules mésangiales et dans la médullaire. Le PAF diminue la filtration glomérulaire en augmentant la production de TXA2 ; il stimule directement la production de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans l’anse de Henle et inhibe les transports de sodium, de chlore et de potassium.

Nucléotides extracellulaires :

L’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) formé dans les cellules tubulaires proximales stimulées par la PTH est en partie sécrété dans la lumière et dégradé par les enzymes de la bordure en brosse en adénosine ; celle-ci est recaptée dans la cellule grâce à un transporteur et permet une resynthèse d’AMPc participant à l’effet inhibiteur de la PTH sur le transport de phosphate. Le GMPc luminal, produit dans les cellules épithéliales glomérulaires et celles du segment large ascendant de l’anse de Henle après stimulation par le peptide atrial natriurétique, inhibe le transport de chlore dans l’anse de Henle. La concentration extracellulaire d’ATP est habituellement très basse mais peut augmenter après lyse cellulaire ou efflux induit par la glycoprotéine-P (ou multi drug resistance).

De manière paracrine, par liaison à des récepteurs P2 ou après dégradation en adénosine, l’ATP extracellulaire est susceptible de moduler l’activité de canaux calciques, potassiques ou d’autres canaux cationiques. Enfin l’adénosine, issue du catabolisme des nucléotides par les cellules proximales, module le transport de chlore et la perméabilité à l’eau induite par l’ADH après liaison respectivement aux récepteurs A1 et A2 présents le long du néphron.

Facteurs de croissance :

La production intrarénale de plusieurs facteurs de croissance a été mise en évidence dans des conditions physiologiques ou pathologiques variées.

L’hormone de croissance stimule la production hépatique d’IGF-1 mais aussi sa production intrarénale par les cellules du canal collecteur ; il est également mis en évidence une production intrarénale des différentes protéines liant l’IGF-1 (IGF-BP 1 à 6), qui modulent ses effets. L’IGF-1 stimule le transport tubulaire proximal de phosphate et l’activité de la 1α-hydroxylase ; l’IGF-1 est en partie responsable de l’effet stimulant de la déplétion phosphatée sur la production tubulaire de la forme active de la vitamine D. Le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) ont des effets mitogènes dans les cellules tubulaires ; l’effet de l’EGF est potentialisé par l’angiotensine II. Le HGF est normalement produit par les cellules mésangiales et exerce ses effets sur la motilité, la prolifération, la différentiation et la morphogenèse tubulaires. L’EGF est normalement produit dans le tube distal et le canal collecteur ; ses récepteurs sont localisés dans le tube proximal. Le TGFα (transforming growth factor) et l’EGF se lient aux mêmes récepteurs avec une affinité identique. L’augmentation de l’expression intrarénale d’EGF, d’IGF-1 ou réparation tubulaire. L’intérêt de l’administration thérapeutique de ces facteurs de croissance dans certaines atteintes rénales ischémiques ou toxiques est actuellement en cours d’évaluation.

BILAN DE L’EAU ET É QUILIBRE DE L’OSMOLALITÉ :

Secteurs hydriques de l’organisme et osmolalité :

L’eau totale représente 60 % du poids du corps et se répartit, suivant leur contenu osmotique, pour deux tiers dans le secteur intracellulaire et un tiers dans le secteur extracellulaire. Le contenu en eau de l’organisme est plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte ; il diminue avec l’âge, la baisse de la masse musculaire et l’augmentation de la masse grasse. Le sodium est le principal cation du secteur extracellulaire tandis que sa concentration intracellulaire est maintenue basse par l’activité de la Na-K-ATPase ; il représente avec son anion accompagnant plus de 90 % des osmoles extracellulaires. Le volume du secteur extracellulaire dépend de la quantité totale de sodium tandis que la concentration de sodium détermine l’osmolalité plasmatique, dont la valeur normale est de 290 ± 5 mOsm/kg d’eau. L’eau traverse librement les membranes cellulaires. Le flux net d’eau entre les secteurs intra- et extracellulaire est déterminé par un gradient de pression osmotique ; ce flux cesse quand le gradient est nul, c’est-àdire lorsqu’il existe un équilibre osmotique entre les compartiments. Les osmolalités intra- et extracellulaire sont donc égales et la natrémie permet d’apprécier l’osmolalité et l’état d’hydratation du secteur intracellulaire.

L’osmolalité efficace est habituellement calculée d’après la concentration de sodium et de glucose extracellulaire, soit (140 Å~ 2) + 5 = 285 mOsm/kg d’eau ; elle est habituellement presque exclusivement dépendante de la natrémie : la concentration plasmatique de sodium règle le bilan de l’eau. La dissociation du sel de sodium dans l’eau plasmatique est en fait incomplète et « l’excès » d’osmolalité calculé par la formule permet de prendre en compte les autres osmoles extracellulaires présentes (calcium, potassium, magnésium… qui représentent environ 17 mOsm/kg). L’augmentation de l’urée ou la présence d’alcool, qui diffusent librement à travers les membranes cellulaires, entraînent une augmentation de l’osmolalité totale mesurée mais ne créent pas de gradient osmotique entre les secteurs intra- et extracellulaire ; ils ne modifient donc pas l’osmolalité extracellulaire efficace et l’hydratation intracellulaire.

Les modifications de l’osmolalité du milieu extracellulaire entraînent des flux osmotiques d’eau et la diminution du volume cellulaire en cas d’hyperosmolalité ou son augmentation en cas d’hypo-osmolalité. Ces variations de volume peuvent être critiques pour le fonctionnement cellulaire, en particulier celui des cellules cérébrales logées dans une cavité osseuse inextensible. Cependant, les variations d’osmolalité extracellulaire activent différents systèmes de transport, échangeur K/Cl, canaux potassiques et chlore en cas d’hypo-osmolalité, cotransport Na-K-2Cl et échangeur Na/H en cas d’hyperosmolalité, permettant respectivement la fuite extracellulaire ou au contraire de retenir des substances dissoutes intracellulaires et de limiter ces variations de volume en adaptant la quantité d’osmoles intracellulaires.

Bilan de l’eau :

Les apports quotidiens, eau de boisson ou contenue dans les aliments, varient de un à plusieurs litres par jour. La sensation de soif est réglée par les osmorécepteurs de l’hypothalamus mais est aussi directement stimulée par Les pertes cutanées et respiratoires ne sont pas régulées ; elles augmentent en cas d’hyperthermie ou d’hyperventilation et d’intubation trachéale, l’air alvéolaire étant saturé d’eau normalement récupérée par les voies respiratoires supérieures. Le rein assure le bilan nul d’eau et d’osmoles en ajustant le volume et l’osmolalité des urines.

Mécanismes de l’excrétion d’eau :

L’essentiel de l’eau plasmatique filtrée est réabsorbé passivement et de manière obligatoire dans le tube proximal et la branche descendante de l’anse de Henle en suivant le gradient osmotique créé par l’activité des systèmes de transport.

La perméabilité à l’eau très importante de ces segments est liée à la présence de protéines spécialisées récemment identifiées et appelées « aquaporines » (CHIP-28 ou AQP1, AQP3, AQP4) ou canaux à eau, insensibles à l’ADH. L’adaptation de l’excrétion de l’eau à la charge hydrique porte sur le volume de fluide parvenant dans le tube distal et le tube collecteur, habituellement de l’ordre de 5 à 10 % du filtrat glomérulaire soit 15 L/j. La formation d’une urine diluée nécessite trois étapes : un débit de filtrat glomérulaire suffisant doit parvenir au segment tubulaire de dilution (anse de Henle) ; dans ce segment, la dilution de l’urine est réalisée par une réabsorption de sodium et de chlore sans réabsorption d’eau ; la freination de la sécrétion d’ADH permet le maintien de l’hypo-osmolalité de l’urine.

Segment de dilution et gradient osmotique corticopapillaire :

Les fonctions de concentration et de dilution de l’urine sont indissociables : la réabsorption de Na et Cl réalisée dans le segment large ascendant de l’anse de Henle permet la dilution du fluide luminal et constitue la première étape de l’accumulation de substances dissoutes dans l’interstitium de la médullaire. Les systèmes de contre-courant médullaires permettent d’amplifier cet effet élémentaire et d’établir progressivement un gradient de pression osmotique atteignant 1 200 mOsm/kg à la pointe de la papille tandis que l’interstitium du cortex reste iso-osmotique au plasma. La dissipation spontanée du gradient est limitée par l’activité permanente du cotransport Na-K-2Cl et par le faible débit circulant dans les vasa recta. En situation de diurèse osmotique ou en cas de traitement par le furosémide, le gradient osmotique est aboli du fait d’une augmentation du débit dans l’anse, de l’augmentation du débit sanguin médullaire ou, dans le cas du furosémide, d’une inhibition du cotransport Na-K-2Cl ; l’urine est alors iso-osmotique au plasma. Dans le canal collecteur cortical, la réabsorption d’eau détermine une concentration d’urée ; dans le canal collecteur médullaire, l’ADH augmente la perméabilité à l’urée par des systèmes de diffusion facilitée (UT2). Le recyclage de l’urée, diffusant du canal collecteur vers l’interstitium et les branches descendantes fines des anses de Henle, permet son accumulation dans la médullaire où elle représente plus de la moitié des osmoles.

Pouvoir de concentration et de dilution de l’urine ; rôle de l’hormone antidiurétique :

En l’absence d’ADH, le néphron distal est imperméable à l’eau ; près de 15 litres de fluide quittant normalement le segment de dilution peuvent alors être éliminés, ce dont témoigne l’importante capacité d’adaptation à une charge cas d’ingestion massive de liquides hypotoniques, l’absence d’apport simultané d’osmoles peut être un facteur limitant de l’excrétion d’eau et provoquer la survenue des rares hyponatrémies de dilution dites des « buveurs de bière ».

La formation d’une urine hypertonique dépend de l’existence du gradient de concentration médullaire et de la sécrétion posthypophysaire d’ADH. Au-delà d’un seuil osmotique voisin de 280 mOsm/kg (set point), l’augmentation de l’osmolalité plasmatique détermine, avec une sensibilité variable selon les individus, une augmentation quasi linéaire de la sécrétion d’ADH. Le seuil osmotique de déclenchement de la soif est plus élevé, de l’ordre de 295 mOsm/kg, et correspond à une stimulation maximale de la concentration des urines. Dans le canal collecteur l’ADH induit, par liaison aux récepteurs V2 couplés à l’adénylate cyclase, l’insertion apicale de canaux à eau « aquaporines AQP2 » contenus dans des vésicules sous-membranaires ; le fluide luminal s’équilibre alors avec l’interstitium médullaire hyperosmotique qui réalise une soustraction d’eau et la concentration de l’urine. L’importance physiologique des AQP2 est démontrée par la mise en évidence de mutations de leur gène dans certaines formes de diabète insipide.

La stabilité de l’osmolalité plasmatique dépend de la capacité du rein à éliminer eau et osmoles de manière indépendante. Cette capacité est reflétée par le calcul de la clairance de l’eau libre, c’est-à-dire de la quantité d’eau à ajouter (CH2O < 0) ou à enlever (CH2O > 0) à l’urine pour la rendre iso-osmotique au plasma. Le calcul de la clairance de l’eau libre d’électrolytes (Ce H2O) se rapporte uniquement aux substances osmotiquement actives ; elle ne prend pas en compte l’osmolalité liée à l’urée et constitue un reflet plus fidèle de la réponse rénale aux variations d’osmolalité plasmatique.

Clairance osmolaire : COsm = (UOsm Å~ V) / POsm

Clairance de l’eau libre : CH2O = V – COsm = V [1 – (UOsm / POsm)]

Clairance de l’eau libre d’électrolytes : Ce H2O = V [(UNa+K / PNa) – 1]

Facteurs non osmotiques de la sécrétion d’hormone antidiurétique :

La sensibilité de l’osmorégulation de la sécrétion d’ADH augmente avec l’âge, en cas d’hypovolémie ou sous l’effet d’une sécrétion d’angiotensine. Le set point peut être modifié dans différentes situations physiologiques (grossesse) ou pathologiques. Le froid, les nausées, l’hypoglycémie, la douleur constituent des stimulus non osmotiques de la libération d’ADH. Le principal de ces facteurs est cependant la baisse de la volémie qui déclenche, si elle est suffisante, une stimulation d’emblée maximale de la sécrétion d’ADH. Hormis dans le cas d’une diurèse osmotique, la constatation d’une osmolalité urinaire élevée, c’est-à-dire inappropriée en cas d’hyponatrémie, témoigne d’une sécrétion d’ADH relevant le plus souvent d’un mécanisme non osmotique et en premier lieu d’une hypovolémie réelle ou efficace. De nombreux médicaments interfèrent avec le pouvoir de dilution de l’urine en stimulant ou plus rarement en inhibant la sécrétion d’ADH. Le diabète insipide induit par le lithium relève d’un mécanisme différent : très concentré dans la lumière du canal collecteur du fait de la soustraction d’eau, le lithium pénètre dans les cellules par le canal sodium et diminue les effets hydro-osmotiques de l’ADH en réduisant la production et l’accumulation cellulaire d’AMPc ; l’amiloride inhibant le canal sodium et l’entrée cellulaire de lithium est susceptible de diminuer ces manifestations.

BILAN DU SODIUM ET É QUILIBRE DE LA VOLÉMIE :

Le volume extracellulaire représente 20 % du poids du corps ; il est réparti en un secteur plasmatique (3 litres) et un secteur interstitiel (9 litres). La quantité totale de sodium échangeable détermine le volume du secteur extracellulaire. Le sodium échangeable représente 70 % du sodium total ; les 30 % restants sont fixés dans l’os. La régulation du volume extracellulaire dépend de la volémie efficace définie par le contenu du lit vasculaire artériel, perfusant effectivement les tissus et les barorécepteurs artériels du sinus carotidien et des artérioles afférentes des glomérules.

Les apports de sodium varient entre 100 à 200 mmol/j, provenant pour moitié du sel ajouté aux aliments (1 g de NaCl apporte 17 mmol de sodium). L’absorption est quasi totale dans l’intestin grêle et le côlon. Les sorties extrarénales sudorale (50 à 80 mmol/L) et fécale sont habituellement faibles et ne sont pas régulées.

Le rein seul adapte le bilan de sodium. En situation de charge sodée et d’apport quotidien supérieur à 340 mmol, le rein excrète pendant 2 à 3 jours une quantité de sodium inférieure aux apports et développe un bilan positif de 150 à 300 mmol, correspondant à une prise de poids de 1 à 2 kg et une augmentation de 1 à 2 litres du volume extracellulaire. En situation de restriction sodée (apports de 5 à 10 mmol/24 h), un bilan cumulatif négatif se développe et détermine une perte de 1 à 2 kg jusqu’à une nouvelle situation de bilan nul.

Transport rénal et excrétion du sodium :

La première étape de l’élimination du sodium est la filtration glomérulaire du sodium plasmatique, soit 24 000 mmol de sodium/24 h (0,12 L/min Å~ 1 440 min Å~ 140 mmol/L) ; la charge alimentaire représente habituellement moins de 1 % de la charge de sodium filtré et son élimination suppose donc la réabsorption tubulaire des 99 % restants.

La réabsorption tubulaire de Na est étroitement dépendante du fonctionnement de la Na-K-ATPase qui réalise un transport actif de sodium et alimente les gradients électrochimiques nécessaires au fonctionnement des différents systèmes de transport passif mis en jeu le long du néphron. Dans le tube proximal, le faible gradient de pression osmotique généré par la réabsorption des bicarbonates et les systèmes de transport (cotransports dépendants du sodium et échangeur Na/H) permet, du fait de la perméabilité hydrique très importante de ce segment, la réabsorption des deux tiers du filtrat glomérulaire. Les facteurs physiques péritubulaires (pression hydrostatique et pression oncotique) constituent les principaux facteurs de régulation de la réabsorption proximale de sodium, qui est également stimulée par l’angiotensine II et les catécholamines.

La branche ascendante large de l’anse de Henle est le siège de la réabsorption de 25 % du sodium filtré ; cette réabsorption met en jeu un cotransport Na-K-2Cl inhibé par le furosémide et le bumétanide. Dans le tube distal, 5 % du sodium filtré est encore réabsorbé par un cotransport Na-Cl sensible aux diurétiques thiazidiques et par le fonctionnement couplé de deux échangeurs Na/H et Cl/HCO3. Dans le canal collecteur, la réabsorption de sodium est quantitativement modeste mais elle conditionne l’adaptation aux apports alimentaires et la régulation hormonale du bilan du sodium : elle met en jeu un canal sodium apical stimulé par l’aldostérone et inhibé par l’amiloride ; la mutation des sous-unités β et γ du canal a récemment été identifiée comme étant responsable du syndrome de Liddle qui réalise un tableau d’hyperaldostéronisme primitif avec hypertension artérielle, hypokaliémie et une aldostéronémie basse, très sensible à l’amiloride mais résistant aux inhibiteurs compétitifs de l’aldostérone .

Diurétiques, mécanismes d’action et de résistance :

l’efficacité potentielle des diurétiques agissant en amont de ces segments ; cette adaptation explique d’autre part la synergie remarquable de l’association de diurétiques de l’anse et thiazidiques observée dans certaines situations.

Les diurétiques inhibant la réabsorption de sodium en amont du tube distal augmentent le débit de sodium à la macula densa et activent le réflexe tubuloglomérulaire. Ceci diminue la filtration glomérulaire et la quantité de sodium filtrée, et réduit l’efficacité potentielle du diurétique. L’effet natriurétique de l’acétazolamide, qui dépend de l’inhibition de la réabsorption proximale de bicarbonates, est de plus limité par l’acidose métabolique secondaire à la bicarbonaturie qu’il entraîne. La puissance des diurétiques de l’anse, furosémide et bumétanide, résulte en partie de leur effet inhibiteur du réflexe tubuloglomérulaire qui prévient ce mécanisme de résistance.

La liaison à l’albumine des différents diurétiques limite leur diffusion extravasculaire et favorise leur sécrétion tubulaire, augmentant ainsi leur efficacité ; la spironolactone agit par diffusion au pôle basolatéral des cellules du canal collecteur puis liaison intracellulaire aux récepteurs de l’aldostérone et son effet est moins sensible à une baisse de l’albuminémie. Le pouvoir natriurétique de la spironolactone est conditionné par le degré de stimulation de la sécrétion d’aldostérone. Il est le plus marqué en cas de rétention hydrosodée associée à une hypovolémie efficace (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose ascitique) ; en l’absence d’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone, son pouvoir natriurétique est très faible.

Diurétiques : effets secondaires

L’effet natriurétique des différents diurétiques s’accompagne de perturbations secondaires du transport d’autres substances dissoutes, variant avec leur mécanisme et leur site d’action. Les diurétiques de l’anse inhibent la réabsorption de potassium dans l’anse de Henle ; d’autre part, comme tous les diurétiques augmentant le débit distal de sodium, ils stimulent la sécrétion de potassium dans le canal collecteur et sont responsables d’hypokaliémie. Les diurétiques agissant en aval du tube distal empêchent la formation du potentiel luminal négatif moteur de la sécrétion de potassium et sont dits épargneurs de potassium.

Hormis l’acétazolamide, dont l’effet bicarbonaturique est responsable d’une acidose métabolique et relève d’indications spécifiques, les autres diurétiques sont responsables d’une alcalose métabolique secondaire à la contraction volémique et à la déplétion potassique.

Enfin, la diminution de la réabsorption tubulaire de sodium obtenue avec tous les diurétiques entraîne une augmentation du débit de fluide dans la médullaire et favorise la dissipation du gradient osmotique corticomédullaire, altérant les fonctions de concentration-dilution de l’urine et favorisant la survenue d’hyponatrémie. Ce risque est majoré avec l’utilisation des diurétiques thiazidiques ou de l’anse, qui agissent directement dans les segments de dilution.

Régulation du bilan du sodium, contrôle du volume extracellulaire :

Les variations de la volémie efficace sont perçues par les barorécepteurs, auriculaires et artériels aortiques et carotidiens, agissant essentiellement par la modulation de l’activité sympathique et de la sécrétion d’ANP ; des barorécepteurs sont également présents dans l’artériole afférente du glomérule et font partie intégrante de l’appareil juxtaglomérulaire, induisant des modifications locorégionales et systémiques des concentrations d’angiotensine II.

La réabsorption tubulaire de sodium dépend essentiellement de facteurs physiques péritubulaires dans le néphron proximal ; le débit luminal de sodium est son principal déterminant dans l’anse de Henle et le tube distal. Si la régulation hormonale du transport de sodium est modeste dans ces segments, le rôle prépondérant joué par l’aldostérone dans le contrôle du bilan du sodium dépend de son effet dans le canal collecteur ; l’importance physiologique des facteurs natriurétiques dans la régulation du bilan sodé n’est pas connue. La redondance des systèmes de contrôle permet de pallier la déficience éventuelle de l’un d’eux. Ainsi, en cas d’hyperaldostéronisme primitif, le phénomène d’échappement à l’aldostérone rend compte de l’adaptation progressive de la natriurèse et de l’absence d’oedèmes ; il est spécifique du sodium et met en jeu la modification de l’hémodynamique péritubulaire, une adaptation de la sécrétion d’ANP et une natriurèse de pression associée à l’élévation de la pression artérielle. Enfin, en cas d’hyperaldostéronisme primitif, l’existence d’une hypokaliémie suggère la persistance de l’apport de sodium au néphron distal et le non-respect du régime désodé.

L’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone augmente en cas d’hypovolémie ou de réduction des apports sodés. L’angiotensine II libérée exerce un effet vasoconstricteur artériel direct et potentialise la libération et l’effet de la noradrénaline ; elle induit la synthèse rénale de prostaglandines qui stimulent la production de rénine et ont un effet vasodilatateur sur l’artériole afférente et efférente, limitant l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II et des catécholamines. L’angiotensine II augmente la réabsorption rénale de sodium par ses effets sur l’hémodynamique glomérulaire, par ses effets tubulaires directs et la stimulation de la sécrétion d’aldostérone. La sécrétion d’aldostérone est également directement stimulée par l’augmentation de la kaliémie, l’hormone corticotrope hypophysaire (ACTH) et l’acidose ; l’effet stimulant de la baisse de la natrémie est souvent masqué par des variations de la volémie associées. La sécrétion d’aldostérone est inhibée par la dopamine et l’ANP. Les interrelations entre les systèmes rénine-angiotensine, prostaglandines et kallicréine-kinine ont été précédemment envisagées.

Une corrélation inverse est notée entre l’activité des nerfs sympathiques rénaux et celle des barorécepteurs intrathoraciques. L’augmentation d’activité adrénergique observée en cas de déplétion volémique tend à augmenter la réabsorption proximale de sodium, par une stimulation directe α1 du transport de sodium et de manière secondaire à l’augmentation de la fraction de filtration et à la modification de l’hémodynamique péritubulaire ; par effet β1, elle augmente la sécrétion de rénine. Ceci limite l’importance de la natriurèse induite par l’augmentation adrénergique de la pression artérielle.

La dopamine exerce à faible concentration un effet vasodilatateur sur les artérioles pré- et postglomérulaires, augmente le débit sanguin rénal et réduit la fraction de filtration ; un effet vasoconstricteur dépendant d’une stimulation α apparaît avec de fortes concentrations. La dopamine diminue la réabsorption proximale de sodium en inhibant l’activité de l’échangeur Na/H et la Na-KATPase.

Elle induit la production locale de prostacycline et de prostaglandines qui participent à ses effets vasculaires et tubulaires. La dopamine est synthétisée dans le tubule proximal et réalise un système autoparacrine impliqué dans le contrôle rénal du bilan du sodium.

Peptide atrial natriurétique et peptides natriurétiques :

L’ANP est le premier représentant d’une famille de peptides dont le mécanisme d’action est identique et dépend de l’activation d’une guanylate cyclase particulaire. La synthèse cardiaque d’ANP est modulée par les variations des apports hydrosodés. L’ANP provoque une vasodilatation de l’artériole glomérulaire afférente et une vasoconstriction efférente, augmente la filtration glomérulaire et la fraction de filtration. Il inhibe le canal sodique apical du canal collecteur médullaire interne ; son effet natriurétique n’entraîne donc pas d’hypokaliémie. L’ANP diminue la réabsorption proximale de sodium par un effet direct et un effet indirect en stimulant la production de dopamine. Enfin, l’ANP inhibe la libération de rénine, d’angiotensine, d’aldostérone, de catécholamines, pro-ANP, le clivage à un site différent confère à l’urodilatine une résistance à l’endopeptidase métabolisant l’ANP. Le peptide cérébral natriurétique (BNP) et le peptide C natriurétique (CNP) sont les produits de gènes différents mais ont une structure moléculaire très proche de l’ANP et partagent son mécanisme d’action ; le CNP est principalement synthétisé dans le cerveau, le coeur et le rein, et le BNP produit dans le coeur. Leur rôle physiologique, comme celui de l’ANP, est mal connu. Plusieurs récepteurs de ces peptides natriurétiques ont été identifiés : récepteurs BA (GC-A) et BB (GC-B), formés tous deux de la guanylate cyclase membranaire et différents par leur domaine extracellulaire, et récepteurs de type C dépourvus d’activité biologique, majoritairement représentés et impliqués dans la clairance du peptide.

Adrénomédulline :

Ce peptide de 52 acides aminés isolé d’un phéochromocytome est physiologiquement produit dans de nombreux tissus dont le rein. Il exerce un effet natriurétique en empêchant la réabsorption distale de sodium ; son mécanisme d’action n’est pas connu mais est indépendant de la production de GMPc et de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Ouabaïne endogène :

L’existence d’un facteur digitalique endogène est très probable. Inhibiteur de la Na-K-ATPase et responsable d’un effet natriurétique et d’une augmentation du tonus du muscle lisse vasculaire, ce facteur dont l’origine serait surrénalienne ou qui serait produit par le SNC n’est toujours pas identifié. D’autre part, dans l’anse de Henle, la voie de la mono-oxygénase produit un métabolite de l’acide arachidonique qui inhibe la Na-K-ATPase.

REIN ET É QUILIBRE ACIDE-BASE :

L’équilibre acide-base normal est défini dans les liquides extracellulaires par un pH de 7,38 à 7,42, une pression partielle de CO2 de 37 à 42 mmHg et une concentration de bicarbonates de 23 à 26 mM ; le pouvoir tampon de ce secteur extracellulaire est assuré par les bicarbonates et les protéines. Dans les liquides intracellulaires, le pH est voisin de 7, variant selon les compartiments intracellulaires et l’activité métabolique des tissus ; la pression partielle de CO2 est voisine de celle du plasma et les systèmes tampons sont représentés par les protéines, les bicarbonates, les phosphates et l’hémoglobine dans les globules rouges. Le pouvoir tampon des secteurs intra- et extracellulaires est équivalent.

Lors d’une charge acide métabolique, le tamponnement extracellulaire est immédiat ; la mise en jeu des tampons intracellulaires est retardée par le temps de diffusion des ions H+ mais rend compte, du fait du plus grand volume de ce secteur, du tamponnement des deux tiers de la charge acide. En cas d’acidose respiratoire, l’acide carbonique ne peut être tamponné par les bicarbonates, l’association des ions H+ et des bicarbonates entraînant la régénération d’acide carbonique ; le tamponnement de l’acidose respiratoire est donc réalisé exclusivement par les systèmes intracellulaires.

Bilan des H+ :

pulmonaire, d’autre part. L’oxydation complète des graisses et des hydrates de carbone produit 10 000 à 15 000 mmol de CO2 par jour, transportées jusqu’au poumon sous forme dissoute ou hydratée (acide carbonique) et éliminées par la ventilation sans entraîner de rétention acide. Le métabolisme des acides aminés soufrés et cationiques produit des acides non carboniques et non volatiles ; l’oxydation d’anions organiques (citrate et lactate utilisés dans la néoglucogenèse) et le métabolisme des acides aminés anioniques représentent une source d’alcalins. Les acides minéraux et les acides organiques non métabolisables libèrent une quantité d’ions H+ proportionnelle à la quantité d’acide et à leur pK ; ils sont en règle générale totalement ionisés au pH plasmatique. Le résultat est une charge nette d’acides de 1 mEq/kg/j, neutralisée grâce aux systèmes tampons et éliminée par voie rénale. Le maintien de l’équilibre acide-base nécessite l’élimination de ces acides fixes, la restitution des tampons bicarbonates utilisés et la réabsorption des bicarbonates filtrés (24 mmol/L Å~ 125 mL/min de filtration glomérulaire = 4 800 mEq/j).

Réabsorption tubulaire des bicarbonates :

Elle est assurée pour l’essentiel dans la partie initiale du tube proximal (85 %) ; le reste de la réabsorption s’effectue entre la fin du tube contourné proximal et le début du tube contourné distal (15 %) et s’achève dans le néphron distal (1 à 2 %). Elle est couplée à une sécrétion luminale d’ions H+ et dépendante de l’activité de l’anhydrase carbonique (AC) membranaire présente dans le tube proximal. La sécrétion d’ions H+ est réalisée pour un tiers par une H+-ATPase apicale vacuolaire et pour deux tiers par un échangeur Na/H. Deux isoformes de cet échangeur ont été identifiées dans le TCP (tube contourné proximal) : NHE-3 (échangeur apical de forte affinité impliqué dans le transport transépithélial des bicarbonates) et NHE-1 (échangeur ubiquitaire basolatéral de faible affinité, impliqué dans le maintien du pH intracellulaire). Chaque ion H+ sécrété dans la lumière tubulaire est tamponné par un bicarbonate issu de la filtration glomérulaire. Dans le TCP, l’AC membranaire permet la déshydratation rapide de l’acide carbonique formé et la libération d’une molécule de CO2 qui diffuse librement dans la cellule tubulaire, tandis qu’en aval dans le néphron et en l’absence d’AC luminale, la déshydratation de l’acide carbonique est lente et son accumulation détermine un abaissement du pH du liquide luminal. Dans les cellules, une AC cytosolique ubiquitaire catalyse la reformation d’un bicarbonate à partir du CO2 et la libération d’un ion H+, sécrété et recyclé à son tour au pôle apical ; la réabsorption basolatérale du bicarbonate vers la circulation péritubulaire et systémique est réalisée par des systèmes de transport secondairement actifs, Na-3HCO3 dans le tube proximal, K/HCO3 dans l’anse de Henle et Cl/HCO3 dans le néphron distal.

La voie intercellulaire est responsable d’un flux de rétrodiffusion des bicarbonates du compartiment péritubulaire vers la lumière du tube proximal. En cas d’expansion volémique, l’augmentation du flux de rétrodiffusion détermine une fuite urinaire de bicarbonates et une acidose dite « de dilution ».

Inversement en cas de déplétion volémique et d’activation du système rénineangiotensine- aldostérone, l’angiotensine II libérée stimule l’activité du Na/H apical et du Na-3HCO3 basolatéral des cellules tubulaires proximales et augmente la réabsorption proximale des bicarbonates, induisant une « alcalose de contraction ». L’hypochlorémie souvent associée en cas d’alcalose métabolique pérennise l’alcalose en augmentant, dans le canal collecteur, la réabsorption de bicarbonates par un échangeur Cl/HCO3 stimulé par la baisse de la concentration de chlore luminale.

Une hypokaliémie avec déplétion potassique augmente également la réabsorption de bicarbonates par les cellules rénales ; une entrée de sodium maintient l’électroneutralité en compensant la perte de cations K et emprunte l’échangeur Na/H apical, stimulant la sécrétion luminale d’ions H+ et la réabsorption de HCO3 dans le tube proximal ; d’autre part, dans le canal collecteur, la déplétion potassique augmente la réabsorption de K par une H+/K+-ATPase et stimule la sécrétion luminale des H+.

L’élévation de la pression partielle de CO2 observée en cas d’acidose respiratoire, augmente la réabsorption des bicarbonates ; une diminution de la PCO2 a l’effet inverse. La PTH diminue la réabsorption tubulaire des bicarbonates en stimulant, à l’inverse de l’angiotensine II, la production d’AMPc dans le tube proximal.

L’hypercalcémie stimule la réabsorption des bicarbonates et la sécrétion des ions H+ ; l’effet résultant sur l’équilibre acide-base dépend de l’étiologie et des facteurs associés.

Sécrétion distale des H+ :

La seconde étape de la régulation rénale de l’équilibre acide-base nécessite l’excrétion de la charge acide de 50 à 100 mEq/j qui prend place dans le néphron distal. Après réabsorption des bicarbonates, la sécrétion d’ions H+ a lieu en présence d’accepteurs urinaires de protons : le système NH3/NH4+ d’une part, issu du métabolisme de la glutamine dans le tube proximal et, d’autre part, le système tampon HPO4–/H2PO4-.

La sécrétion d’ions H+ dans le néphron distal est assurée pour l’essentiel par la H+-ATPase des cellules intercalaires de type A du canal collecteur et à un moindre degré par un échangeur Na/H, le gradient électrochimique distal étant peu favorable à son activité ; une H+/K+-ATPase participe également à la sécrétion des H+, notamment en cas d’hypokaliémie. La réabsorption de sodium réalisée par les cellules principales du canal collecteur crée une différence de potentiel transépithéliale luminale négative favorable à la sécrétion de protons et réalise un couplage indirect des transports de Na et d’ions H+. L’amiloride bloque les canaux sodiques des cellules principales, abolit la différence de potentiel favorable normalement créée par la réabsorption de sodium et détermine un défaut d’excrétion des ions H+. La sécrétion acide par les H+-ATPases distales est faible en regard du flux élevé de protons assuré par l’échangeur Na/H dans le tube proximal d’ions H+ ; elle permet en revanche, une fois la réabsorption des bicarbonates achevée, de générer des gradients élevés d’ions H+ et l’acidification maximale de l’urine jusqu’à un pH de 4,5. Les cellules intercalaires de type B ont une H+-ATPase basolatérale et réalisent une sécrétion apicale de bicarbonates.

Une augmentation du nombre et de l’activité des cellules intercalaires A ou B est mise en évidence respectivement en cas d’acidose ou d’alcalose métabolique.

Acidité titrable :

L’excrétion d’ions H+ libres est quantitativement négligeable, un pH urinaire de 4,5 correspondant à une concentration d’ions H+ libres de seulement 0,04 mEq/L.

L’acidification de l’urine détermine cependant la formation de l’acidité titrable en déplaçant l’équilibre du système tampon HPO4–/H2PO4- (pK 6,8) vers la formation de H2PO4-. Des acides faibles, présents dans le filtrat glomérulaire jouent un rôle mineur d’accepteurs d’ions H+, en fonction de leur quantité, de leur pH de l’urine : la créatinine (pK 4,97), l’acide urique (pK 5,75). Dans certaines situations pathologiques, d’autres acides faibles sont présents et peuvent participer à la constitution de l’acidité titrable, comme l’acide β-hydroxybutyrique en cas d’acidocétose (pK 4,8).

Ammoniogenèse et ammoniurie :

L’excrétion urinaire d’ammoniaque rend compte des deux tiers de l’excrétion totale d’acide. La glutamine synthétisée par le foie est son précurseur majeur : elle pénètre dans les cellules tubulaires proximales par voie apicale et péritubulaire pour être transformée par une glutaminase en alphacétoglutarate avec formation de 2 NH4+, ajoutés à la lumière par l’échangeur Na/H et peu diffusibles. Dans le segment descendant de l’anse de Henle, la soustraction passive d’eau réalise une concentration des bicarbonates encore présents dans la librement depuis l’interstitium dans le canal collecteur où il fixe les ions H+ sécrétés ; le NH4+ formé ne peut diffuser et se trouve piégé dans l’urine acide. La désorganisation de l’architecture de la médullaire, en empêchant le recyclage médullaire du NH3, est responsable de certaines acidoses tubulaires.

L’hyperkaliémie empêche l’accumulation médullaire du NH3 par compétition du transport de K+ avec celui du NH4+ empruntant le Na/K(NH4+)/2Cl nécessaire à ce recyclage dans la branche large ascendante de l’anse de Henle.

Excrétion nette d’acides, trou anionique urinaire (TAU) :

L’excrétion nette d’acide peut être calculée comme :

Les bicarbonates filtrés sont habituellement totalement réabsorbés. L’acidité titrable est peu modulable et ne peut augmenter que de 50 % ; elle est maximale dès un pHu égal à 5,5. Elle dépend de la quantité de phosphate disponible dans l’urine, elle-même déterminée par les apports alimentaires. La régulation de l’excrétion nette d’acide repose donc essentiellement sur l’adaptation de la production tubulaire de NH3 : celle-ci est stimulée par l’acidose, l’hypokaliémie, les glucocorticoïdes et la PTH et au contraire inhibée par l’alcalose et l’hyperkaliémie. L’excrétion de NH4+ augmente avec le débit urinaire.

Le pH extracellulaire est le principal régulateur de l’excrétion nette d’acide.

L’acidose stimule la synthèse de NHE-3 dans le tube proximal et dans l’anse de Henle et augmente la sécrétion d’ions H+. L’insertion membranaire apicale de pompes H+-ATPase dans le tube proximal et le néphron distal permet également d’augmenter la sécrétion d’ions H+.

La qualité de la réponse rénale en cas d’acidose peut être appréciée simplement par le calcul du TAU : l’urine étant électroneutre : (Na + K + cations indosés)=(Cl + anions indosés) Na + K – Cl = (anions indosés – cations indosés) TAU = Na + K – Cl ; normalement > 0.

Le NH4+ représente le principal cation indosé de l’urine ; il est éliminé, pour le maintien de l’électroneutralité, accompagné d’un anion chlore. En cas d’acidose métabolique sans trou anionique plasmatique, la réponse rénale adaptée est une augmentation de la production de NH4+, donc de la chlorurèse et des cations indosés dans l’urine : la négativation du TAU témoigne alors de l’origine extrarénale de l’acidose, comme par exemple en cas de perte digestive de bicarbonates tandis qu’une valeur positive du TAU oriente vers l’origine tubulaire de l’acidose. En cas d’acidose métabolique avec trou anionique plasmatique (acidose lactique, acidocétose diabétique, intoxication par les salicylates…), l’élimination urinaire des anions indosés plasmatiques positive la valeur du TAU indépendamment de l’excrétion de NH4+. L’estimation de l’ammoniurie nécessite alors le calcul du trou osmotique urinaire, c’est-à-dire de la différence entre l’osmolalité mesurée sur un échantillon d’urine et l’osmolalité calculée : osmolalité urinaire calculée = 2 Å~ (Na + K) + 16,6 Å~ urée (g/L) + 5,5 Å~ glucose (g/L).

La présence d’anions indosés est ici prise en compte par les cations Na ou K qui les accompagnent. Le trou osmotique urinaire calculé dépend essentiellement des sels d’ammonium, c’est-à-dire du NH4 + et de l’anion qui l’accompagne.

BILAN DU POTASSIUM :

Le potassium est le principal cation du secteur intracellulaire où il représente 98 % du K échangeable de l’organisme. Le secteur extracellulaire comprend les 2 % restants dont environ 20 mEq sont présents dans le secteur plasmatique et déterminent la valeur de la kaliémie. Du fait d’une perméabilité membranaire élevée comparée aux autres ions, le rapport des concentrations intra- (150 mEq/L) et extracellulaires (3,5 à 4,5 mEq/L) de potassium est le principal déterminant du potentiel membranaire de repos. Une faible variation de la quantité de potassium présente dans le secteur plasmatique détermine une variation importante de la kaliémie et de ce rapport, et peut donc être suffisante pour modifier l’excitabilité cellulaire, en particulier des cellules cardiaques.

D’autre part, le potassium est également impliqué dans la régulation de la synthèse cellulaire de protéines et de glycogène.

La kaliémie dépend de la quantité totale de potassium et de sa distribution entre les milieux intra- et extracellulaires. L’absorption digestive et l’élimination extrarénale du potassium alimentaire (environ 50 à 150 mEq/j) varient peu ; l’homéostasie du potassium dépend donc de son élimination rénale, dont la régulation est lente, placée sous le contrôle de l’aldostérone. La répartition du potassium entre les secteurs intra- et extracellulaires est sous l’influence de facteurs hormonaux ou physicochimiques et joue un rôle de premier plan dans la régulation rapide de la kaliémie.

Répartition du potassium entre les secteurs intra- et extracellulaires :

Différents facteurs, mis en jeu dans des situations physiologiques, modulent le transfert du potassium entre les secteurs intra- et extracellulaires. La sécrétion postprandiale d’insuline prévient l’hyperkaliémie qui résulterait d’une addition nette de la charge alimentaire au secteur extracellulaire ; l’élimination de la charge potassique n’est réalisée qu’après quelques heures par le rein. L’exercice musculaire s’accompagne d’une hyperkaliémie locale qui exerce un effet vasodilatateur et permet d’augmenter l’apport sanguin ; le transfert intracellulaire induit par les catécholamines limite son importance.

En cas d’acidose, l’importance du transfert dépend de la perméabilité membranaire de l’anion associé au proton H+, le passage intracellulaire associé de charges négatives limitant la sortie de potassium. La perméabilité membranaire du chlore étant faible comparée aux autres anions, l’hyperkaliémie de transfert est plus sévère en cas d’acidose hyperchlorémique que d’acidose métabolique non hyperchlorémique (avec trou anionique augmenté) ou d’acidose respiratoire, qui s’accompagne d’une augmentation de la concentration intracellulaire de bicarbonates.

Comportement rénal du potassium :

Le potassium filtré par le glomérule est réabsorbé à 80 % dans le tube proximal en suivant passivement le flux d’eau et de sodium et le potentiel luminal faiblement positif créé par la réabsorption des bicarbonates. La réabsorption est complétée en aval dans l’anse de Henle par le cotransport Na-K-2Cl. L’adaptation aux apports de l’excrétion urinaire du potassium dépend donc de la régulation des flux de sécrétion et de réabsorption dans le néphron distal ; elle détermine habituellement une excrétion fractionnelle de 15 % de la charge filtrée.

La sécrétion de potassium est réalisée par les cellules principales du néphron cortical distal grâce à un système de cotransport K-Cl et par des canaux potassiques de faible conductance, sensibles à l’ATP et au baryum. La diffusion du potassium par les canaux potassiques dépend du nombre de canaux ouverts et de la négativité du potentiel luminal ; celle-ci est engendrée par la réabsorption de sodium par les canaux sodiques présents au pôle luminal des mêmes cellules.

Une réabsorption de potassium est possible dans le néphron distal grâce à une H/K-ATPase identifiée dans les cellules intercalaires de type A du tube collecteur et dont l’activité est stimulée en cas de déplétion potassique chronique et inhibée par une charge potassique.

Les principaux déterminants de la sécrétion distale de potassium sont l’aldostérone et la kaliémie. La sécrétion d’aldostérone est augmentée en cas d’hyperkaliémie même modeste et diminuée par la déplétion potassique ; l’aldostérone stimule la sécrétion distale de potassium en augmentant le nombre des canaux Na et K ouverts et l’activité de la Na-K-ATPase.

L’hyperkaliémie stimule la sécrétion distale de potassium par les mêmes mécanismes mais de manière indépendante de l’effet de l’aldostérone. D’autre part, un débit de fluide élevé dans le tube distal maintient basse la concentration luminale de potassium et entretient un gradient favorable à la sécrétion.

L’augmentation du débit distal de sodium induite par les diurétiques proximaux, de l’anse ou thiazidiques, stimule la réabsorption distale de sodium et favorise la constitution d’une électronégativité luminale favorable à la sécrétion du potassium. Cette sécrétion voltage-dépendante de potassium est inhibée par l’amiloride qui bloque les canaux sodiques dont l’activité est à l’origine de la constitution de cette différence de potentiel. De même, en cas d’hyperaldostéronisme primitif, l’observance d’un régime désodé limite le débit de sodium au néphron distal et permet de prévenir la survenue d’une hypokaliémie. Enfin, la présence d’anions peu réabsorbables au néphron distal (cétonurie massive, bicarbonates, sulfates, carbénicilline) majore l’électronégativité luminale et augmente la sécrétion tubulaire de potassium, pouvant entraîner une hypokaliémie.

L’ADH augmente la sécrétion distale de potassium ; cet effet compense la baisse de la sécrétion liée à la diminution du débit de fluide en situation d’antidiurèse.

Le gradient de potassium existant entre le capillaire péritubulaire et le fluide tubulaire distal (GTTK ou gradient transtubulaire distal du potassium) dépend de l’effet de l’aldostérone et peut être évalué simplement à partir d’un prélèvement plasmatique et d’un échantillon d’urine . La concentration de potassium dans le capillaire péritubulaire est peu différente de la kaliémie. La sécrétion de potassium est normalement négligeable dans le canal collecteur et l’osmolalité du fluide distal est proche de celle du plasma, hormis en situation de diurèse aqueuse. La concentration tubulaire de potassium à la fin du néphron cortical distal peut donc être calculée en rapportant la concentration urinaire de potassium à la réabsorption d’eau réalisée en aval dans le canal collecteur et évaluée par le rapport des osmolalités urinaire et plasmatique :

En cas d’hypokaliémie, un GTTK supérieur à 4 témoigne d’une stimulation inappropriée de la sécrétion de potassium (par l’aldostérone en premier lieu) ; au contraire, en cas d’hyperkaliémie, une valeur inférieure à 7 évoque un hypoaldostéronisme.

Adaptation aux variations des apports potassiques :

En cas de déplétion potassique, la baisse de la kaliémie détermine une diminution de la sécrétion d’aldostérone et de la concentration intracellulaire de potassium, notamment dans les cellules du tube distal. La sécrétion distale de potassium est réduite tandis que la réabsorption dépendante de l’activité de la H/K-ATPase augmente, permettant de réduire l’excrétion de potassium à moins de 15 mEq/j.

L’adaptation rénale à une augmentation des apports potassiques est précoce.

L’augmentation de la kaliémie et de la sécrétion d’aldostérone s’accompagne d’une augmentation de l’activité Na-K-ATPase et de la sécrétion distale de K.

L’adaptation chronique à l’hyperkaliémie, comme en cas d’insuffisance rénale, met également en jeu une augmentation de la sécrétion colique de K, stimulée par l’aldostérone et pouvant alors représenter jusqu’à la moitié des apports.

BILAN DU PHOSPHATE :

Répartition du phosphate dans l’organisme :

Le contenu total du phosphate de l’organisme est d’environ 1 g/kg de poids, présent essentiellement sous forme de molécules organiques réparties majoritairement dans l’os (85 %) et dans le compartiment intracellulaire (14 %).

Moins de 1 % du phosphate est présent dans les liquides extracellulaires. Le phosphate plasmatique représente moins de 0,1 % du phosphate total. Il est présent pour environ un tiers sous forme inorganique mesurée par le dosage en routine de la phosphatémie ; faiblement lié aux protéines, il est surtout sous forme ionisée ou complexée au calcium et au magnésium. La concentration plasmatique de phosphate est de l’ordre de 25 à 45 mg/L (0,85 à 1,45 mmol/L) ; elle varie au cours du nycthémère et avec l’âge et l’alimentation. Chez l’enfant, la réabsorption tubulaire de phosphate et la phosphatémie sont élevées afin de maintenir positive la balance phosphatée nécessaire à la croissance ; au cours du vieillissement, on observe au contraire une diminution de la réabsorption rénale et de la phosphatémie. Le phosphate osseux est présent sous forme de cristaux d’hydroxyapatite et de précipités de phosphate de calcium. Chez l’adulte, l’accrétion et la résorption osseuses sont égales et le bilan net de phosphate en résultant est nul. L’alimentation normale apporte environ 1 g/j de phosphate, dont 70 % sont absorbés dans l’intestin grêle. Cette absorption est la résultante de deux composantes : un flux d’absorption active dépendant d’un cotransport lié au sodium et stimulé par la vitamine D, un flux passif dépendant du gradient de concentration et non régulé.

L’homéostasie du phosphate dépend de l’adéquation entre la quantité de phosphate éliminée dans les urines et celle absorbée par le tube digestif, habituellement non limitante. La charge de phosphate filtrée dépend du débit de filtration glomérulaire et de la quantité de phosphate ultrafiltrable, déterminée par la concentration de phosphate libre (non lié aux protéines) et sa diffusion selon l’équilibre de Donnan. La régulation de la quantité éliminée dans les urines est réalisée dans le tubule proximal par la modulation de la quantité réabsorbée, normalement d’environ 85 %. Cette réabsorption dépend de phénomènes de transport actifs et saturables ; elle est étroitement régulée par des facteurs hormonaux et non hormonaux. La quantité maximale de phosphate réabsorbée rapportée au débit de filtration glomérulaire (TmPi/DFG) reflète la phosphatémie au-delà de laquelle le phosphate est éliminé dans les urines. Ce seuil rénal du phosphate n’est pas une valeur constante mais varie entre 2,4 et 4,5 mg/100 mL (0,77 à 1,44 mmol/L), notamment en fonction des apports alimentaires.

Mécanismes cellulaires de la réabsorption du phosphate :

La réabsorption tubulaire de phosphate a lieu pour l’essentiel (70 %) dans la partie contournée initiale du tubule proximal. Elle est moins importante (10 %) mais très dépendante du contrôle de l’hormone parathyroïdienne dans sa partie droite. Elle est négligeable dans l’anse de Henle et faible (< 5 %) dans le tubule distal. La distribution du cotransport le long du néphron est parallèle à la fonction de réabsorption ; elle a pu être récemment confirmée par l’utilisation de sondes moléculaires et d’anticorps spécifiques.

La réabsorption tubulaire du phosphate met en jeu une première étape de transport actif au pôle luminal des cellules, au contact de l’ultrafiltrat glomérulaire, vers le secteur intracellulaire. La concentration intracellulaire de phosphate est très élevée, de l’ordre de 100 mmol/L ; celle de phosphate inorganique, mesurée par résonance magnétique, est de l’ordre de 0,6 mmol/L.

Le potentiel intracellulaire est négatif et le transport intracellulaire de phosphate, qui constitue la première étape de sa réabsorption tubulaire, se fait contre un gradient électrochimique défavorable grâce à un cotransport membranaire couplé au sodium, utilisant le gradient énergétique favorable fourni par la Na-K-ATPase basolatérale. C’est un processus saturable, limitant la capacité de réabsorption.

Par une stratégie de clonage d’expression, des séquences d’ARN induisant un transport de phosphate dépendant du sodium ont été identifiées ; l’expression de cet ARN le long du néphron est parallèle à la fonction de réabsorption. Après son passage intracellulaire, le phosphate diffuse passivement au pôle basolatéral de la cellule vers le capillaire péritubulaire, suivant un gradient ici favorable, en empruntant d’autres systèmes de transport.

Principaux facteurs de régulation de la réabsorption de phosphate par le rein :

La richesse en phosphate de l’alimentation est le principal régulateur de la réabsorption tubulaire. La réabsorption peut atteindre 99 % de la charge filtrée en situation de carence. Cette adaptation est une propriété intrinsèque des cellules tubulaires, indépendante de facteurs endocrines. La PTH augmente l’excrétion rénale de phosphate tandis que la parathyroïdectomie aiguë entraîne une baisse immédiate de l’excrétion fractionnelle, inférieure à 1 %. Si les effets stimulants de la vitamine D sur le transport actif de Pi (phosphate inorganique) par la muqueuse intestinale sont bien documentés, ses effets rénaux sont controversés. Physiologiquement, la déplétion phosphatée augmente la production de 1,25 (OH)2-vitamine D3. In vivo, cette augmentation est associée à une stimulation de la production d’IGF-1.

L’insuline stimule la réabsorption rénale de phosphate. L’effet de l’hormone de croissance est dépendant de l’IGF-1. L’effet physiologique de la calcitonine, de la vasopressine, des glucocorticoïdes, du glucagon, de l’ANP et du peptide apparenté à la PTH (PTH-rP) n’est pas établi. L’acidification du fluide tubulaire inhibe directement le cotransport. L’alcalose respiratoire est associée à une diminution de l’excrétion fractionnelle de phosphate mais aussi de la phosphatémie du fait d’un transfert intracellulaire du phosphate.

BILAN DU CALCIUM ET DU MAGNÉSIUM :

Répartition et apports calciques :

Le calcium osseux représente plus de 99 % du calcium de l’organisme, soit 25 000 mmol ; 100 mmol sont rapidement échangeables et en équilibre avec le calcium ionisé contenu dans le milieu extracellulaire (environ 20 mmol). Les apports calciques sont de l’ordre de 25 mmol/j (1 g) partiellement absorbées dans le tube digestif. L’absorption nette de calcium résulte d’un flux actif d’absorption régulé par la 1,25(OH)2-vitamine D3 et d’un flux passif dépendant des concentrations de calcium dans la lumière digestive et l’interstitium et variant avec les apports calciques ; à l’équilibre, le bilan nul de calcium est assuré par la sécrétion digestive et l’excrétion urinaire du calcium absorbé. L’adaptation de l’absorption digestive aux apports dépend du transport actif et de la 1,25(OH)2-vitamine-D3.

Comportement rénal du calcium :

La concentration cytosolique de calcium libre est très basse, de l’ordre de 50 à basolatérale se fait contre le gradient du calcium ; elle met en jeu une Ca-ATPase dans le tube proximal, associée à un échangeur Na/Ca dans le tube distal. Des canaux calciques basolatéraux ont été identifiés ; ils pourraient être impliqués dans le contrôle de la concentration cytosolique de calcium et la restauration des stocks intracellulaires.

Le calcium plasmatique est présent sous forme liée à l’albumine (40 %) et sous forme ultrafiltrable, ionisée (50 %) ou complexée à des anions organiques (10 %, liés aux citrates, sulfates ou bicarbonates). La charge filtrée de calcium est de 250 mmol, dont moins de 2 % sont excrétés. Dans le tube proximal, 60 % du calcium filtré est réabsorbé de manière passive iso-osmotique et suivant le gradient électrique secondaire à la réabsorption des bicarbonates ; la réabsorption continue dans la pars recta (10 %) par un mécanisme non connu. La réabsorption de calcium dans la branche large ascendante de l’anse de Henle (20 %) dépend du potentiel luminal positif généré par l’activité du cotransport Na-K-2Cl ; certains éléments suggèrent également l’existence d’un transport actif, stimulé par la PTH et indépendant du gradient électrique. L’adaptation hormonale de l’excrétion urinaire du calcium filtré prend place dans le tube distal ; ce segment réabsorbe 90 % du calcium lui parvenant, soit 5 à 10 % de la charge filtrée. Finalement moins de 2 % du calcium filtré parviennent au tube collecteur et sont éliminés, sous forme ionisée ou complexée. L’excrétion fractionnelle de calcium et la quantité de calcium réabsorbée augmentent avec la charge filtrée mais en cas d’apport calcique nul il persiste une élimination urinaire d’environ 2 mmol/j.

Régulation du transport tubulaire de calcium :

C’est le calcium ionisé extracellulaire qui détermine le comportement rénal et digestif du calcium. La régulation de la calcémie et celle du bilan du calcium sont le plus souvent intriquées mais peuvent parfois être dissociées.

La PTH est le principal facteur régulateur du transport rénal de calcium. Les principaux déterminants de sa sécrétion sont la concentration de calcium ionisé, la quantité de tissu parathyroïdien et la 1,25-(OH)2-vitamine D3. La sensibilité de la réponse sécrétoire définit le set-point de la PTH, c’est-à-dire la concentration de calcium ionisé, établie lors d’une étude dynamique, déterminant une sécrétion demi-maximale de PTH ; elle est conditionnée par l’activité d’une protéine membranaire récemment identifiée, couplée par une protéine G à une phospholipase C et à la voie effectrice, directement sensible à la concentration de calcium. Hormis dans les glandes parathyroïdes, ce « récepteur » a également été identifié dans d’autres tissus participant à l’homéostasie du calcium (dans le tube proximal, l’anse de Henle et le tube distal, les cellules C thyroïdiennes productrices de la calcitonine et les ostéoclastes) mais aussi dans les kératinocytes et le SNC. L’activité de récepteur est également modulée par la magnésémie de manière physiologique. Enfin, des mutations de ce récepteur ont été mises en évidence dans certaines pathologies et directement corrélées aux anomalies du set point observées (mutations activatrices et baisse du set point dans l’hypercalcémie bénigne familiale, l’hyperparathyroïdie néonatale, la dysplasie fibreuse polyostéique ; mutations inhibitrices dans certaines formes de pseudohypoparathyroïdie).

Le rôle de la 1,25(OH)2-vitamine D3 est complexe. Elle stimule l’absorption digestive et la réabsorption tubulaire de calcium ; en cas d’apport calcique faible ou nul, elle augmente l’ostéolyse ostéoclastique et maintient la concentration extracellulaire de calcium aux dépens de l’os et du bilan net de calcium.

Effets des diurétiques :

L’acétazolamide diminue la réabsorption proximale mais augmente le débit distal de bicarbonates et stimule le transport distal de calcium ; le résultat net est une faible augmentation de l’excrétion de calcium. Le furosémide inhibe le transport distal de calcium par un mécanisme complexe : l’inhibition du cotransport Na-Cl s’accompagne d’une fuite de chlore basolatérale suivant son gradient électrochimique et d’une hyperpolarisation cellulaire ; cette hyperpolarisation stimule l’entrée de calcium par un canal calcique apical. Dans le canal collecteur, l’amiloride inhibe l’entrée apicale de sodium, diminue la concentration intracellulaire de sodium et stimule l’activité de l’échangeur basolatéral Na/Ca et la réabsorption de calcium. Enfin, la déplétion volémique induite par les diurétiques s’accompagne d’une hémoconcentration et d’une augmentation de la concentration de calcium total, sans modification du calcium ionisé.

Magnésium :

Le magnésium, autre cation divalent, est essentiellement stocké dans le tissu osseux (65 %) et le secteur intracellulaire (34 %), où il est peu échangeable ; 1% seulement est présent dans le secteur extracellulaire. L’absorption digestive est passive et dépend des apports alimentaires. Seulement 70 % du magnésium plasmatique sont filtrés par les glomérules, le reste étant lié aux protéines.

L’excrétion fractionnelle de magnésium est voisine de 3 % ; comme la réabsorption tubulaire, elle augmente avec les apports et la charge filtrée. Le transport tubulaire du magnésium prend place essentiellement dans l’anse de Henle dont il représente un marqueur d’activité. Sa réabsorption est passive par la voie paracellulaire et suit le gradient électrique créé par l’activité du Na-K-2Cl ; elle est peu sensible aux hormones calciotropes. En dessous d’une valeur seuil de magnésémie de 0,5 à 0,6 mmol/L, l’excrétion urinaire devient nulle ; en cas d’augmentation des apports, comme pour le calcium, l’excrétion fractionnelle augmente ainsi que la réabsorption tubulaire de magnésium.

BILAN DU GLUCOSE, DES ACIDES AMINÉ S ET DES ACIDES ORGANIQUES :

La filtration glomérulaire produit 150 à 180 litres d’ultrafiltrat par jour ; la réabsorption des nutriments essentiels qu’ils contiennent prend place dans la partie initiale du tube proximal tandis que la sécrétion des anions et cations organiques a lieu un peu en aval. La réabsorption de glucose et d’acides aminés est couplée à celle du sodium et représente un transfert de charge positive qui génère un potentiel luminal négatif, favorisant à son tour la réabsorption des bicarbonates.

Glucose :

Le glucose est librement filtré par les glomérules puis presque totalement réabsorbé par les systèmes de cotransport dépendant du sodium présents dans la membrane apicale du tube proximal, en majorité dans sa partie initiale contournée. Deux transporteurs ont été identifiés, tous les deux inhibés par la phlorizine, SGLT-1 et SGLT-2 ; ils ont respectivement une haute affinité – faible capacité et une faible affinité – haute capacité. Le SGLT-2 est présent dans la partie initiale du tube proximal tandis que le SGLT-1, également présent dans l’épithélium intestinal, est localisé plus en aval. L’étape limitante du transport de glucose est celle du passage de la membrane apicale, contre un gradient de concentration défavorable ; le couplage à l’entrée de sodium, qui suit le gradient électrochimique très favorable entretenu par l’activité de la Na-K-ATPase, permet de vaincre cet obstacle et de réaliser une accumulation intracellulaire de glucose.

Après son passage apical, la réabsorption du glucose est complétée par sa GLUT-1 et GLUT-2. L’occupation de tous les sites transporteurs définit la capacité maximale de réabsorption (Tm), c’est-à-dire la quantité de glucose présent dans l’ultrafiltrat au-delà de laquelle la totalité du glucose filtré est éliminée dans les urines.

Chez l’homme, cette valeur est proche de 360 mg/min (2 mmol/min) soit de l’ordre de 3,3 g/L (18,4 mmol/L) de filtrat glomérulaire.

Acides aminés :

La concentration plasmatique totale des acides aminés est de l’ordre de 10 mmol/L. Ils sont librement filtrés par les glomérules. La réabsorption tubulaire des acides aminés dépend d’une première étape limitante apicale de passage intracellulaire couplé à celui du sodium, par un transporteur également stéréospécifique et saturable. Suivant l’acide aminé en cause, l’étape basolatérale peut être dépendante d’un système de cotransport couplé au sodium. Plusieurs familles de transporteurs sont identifiées et permettent le transport des différentes classes d’acides aminés. La réabsorption d’un acide aminé peut être inhibée de façon compétitive ou non par d’autres acides aminés.

L’apparition d’une aminoacidurie peut donc traduire l’augmentation de la concentration plasmatique d’un acide aminé avec saturation du transporteur spécifique ou le défaut de la réabsorption tubulaire d’un acide aminé dont la concentration plasmatique est normale.

Anions et cations organiques, acide urique :

La sécrétion des acides organiques participe, avec la filtration glomérulaire, à leur élimination urinaire. L’acide para-amino-hippurique plasmatique (PAH) est un acide organique dont la sécrétion tubulaire conditionne l’extraction rénale ; elle est limitée par une capacité maximale de sécrétion. Le transport s’effectue en deux étapes : entrée active du PAH au pôle basolatéral et sortie passive apicale suivant le gradient de concentration. Lorsque la concentration plasmatique de PAH est faible, l’extraction est totale lors de son premier passage dans la circulation rénale ; la mesure de la clairance du PAH permet alors le calcul du débit sanguin rénal. Différents systèmes de transport des anions organiques endogènes (sels biliaires, AMPc, acides gras, prostaglandines) ou exogènes (nombreux médicaments) sont identifiés dans le tube proximal ; leur transport rénal suit celui du PAH et est sensible au probénécide. Les processus de sécrétion et de réabsorption, moins bien connus, peuvent varier d’une molécule à l’autre.

Les systèmes de transport des cations organiques permettent également la sécrétion tubulaire proximale et l’élimination de cations endogènes et exogènes.

L’effet inhibiteur du probénécide sur le transport d’acides organiques est utilisé pour diminuer l’excrétion de certains médicaments (pénicillines, certaines céphalosporines). Une faible part de la créatinine est normalement éliminée par sécrétion tubulaire ; cette part augmente relativement en cas de diminution de la filtration glomérulaire. Dans ces conditions, la cimétidine ou le triméthoprime qui diminuent le transport tubulaire de la créatinine peuvent déterminer une élévation de la créatinine plasmatique et une apparente aggravation de l’insuffisance rénale sans pourtant diminution de la filtration glomérulaire.

L’acide urique est issu du métabolisme des bases puriques endogènes et apportées par l’alimentation. C’est un acide faible majoritairement présent sous forme d’urate au pH plasmatique. Il est peu lié aux protéines et sa filtration glomérulaire est libre. L’excrétion fractionnelle de l’acide urique est de 6 à 12 %.

Son comportement rénal, entièrement déterminé dans le tube proximal, résulte de la réabsorption de la quasi-totalité de l’acide urique filtré dans la partie contournée initiale, suivie de la sécrétion tubulaire d’environ la moitié de la charge filtrée puis de la réabsorption d’une partie de l’acide urique sécrété dans la partie terminale du néphron proximal. La réabsorption de l’acide urique dépend d’un système apical d’échangeur anionique fonctionnant en parallèle avec un échangeur Na/H qui génère le gradient de pH favorable. L’étape basolatérale de réabsorption de l’acide urique est passive ; elle emprunte un système de diffusion facilitée suivant le gradient de concentration favorable établi par le Le transport net d’acide urique et en particulier l’étape de réabsorption sont très dépendants de l’état volémique. En cas d’hypovolémie, l’augmentation de la réabsorption proximale entraîne l’élévation de la concentration tubulaire d’acide urique et favorise sa réabsorption passive tandis que la sécrétion d’angiotensine

II stimule l’échangeur Na/H et la réabsorption d’acide urique en dépendant.

L’augmentation de l’uricémie constitue de ce fait un marqueur très précoce d’une baisse de la volémie.

REIN ET VIEILLISSEMENT :

Le vieillissement est marqué par la diminution progressive de la masse rénale surtout corticale et l’augmentation du nombre de glomérules scléreux (de 1 à 2 % entre 30 et 50 ans jusqu’à plus de 30 % après 80 ans). La sénescence glomérulaire peut s’accompagner de l’oblitération de l’artériole préglomérulaire correspondante, avec alors diminution du flux sanguin cortical, ou du développement d’un shunt entre l’artériole afférente et efférente. L’âge s’associe également à des altérations vasculaires intrarénales indépendantes de l’hypertension artérielle ; le débit sanguin rénal est relativement diminué par rapport au débit cardiaque, qui est lui préservé.

La baisse progressive du flux sanguin rénal est parallèle à l’augmentation des résistances vasculaires rénales, notamment au niveau de l’artériole efférente. Il en résulte une augmentation de la fraction de filtration, d’autant que les néphrons superficiels, qui ont la fraction de filtration la plus basse, sont les plus touchés par ces altérations.

La filtration glomérulaire diminue avec l’âge, en moyenne de 0,75 mL/min/an, bien que la diminution de la masse musculaire masque le plus souvent une élévation de la créatinine plasmatique. La réserve de filtration rénale est également diminuée. La baisse du flux sanguin rénal prédispose aux lésions ischémiques ou toxiques, et impose en particulier l’adaptation de la posologie des médicaments chez la personne âgée. Cependant, les études épidémiologiques ont permis de mettre en évidence des groupes d’individus dont la filtration glomérulaire reste constante avec le vieillissement, montrant le caractère non inéluctable de cette diminution, et suggérant le rôle de facteurs associés dans ce processus, notamment alimentaires, métaboliques, ou hémodynamiques.

Si les bilans de l’eau et du sodium ainsi que des différents électrolytes ne sont pas modifiés en situation normale, les mécanismes d’adaptation à des variations d’apport deviennent insuffisants. La capacité du rein âgé à conserver le sodium en cas de déplétion sodée est altérée ; ceci est peut-être en rapport avec une diminution de la capacité de réabsorption du tube distal ou a une augmentation relative du flux sanguin médullaire. L’activité rénine plasmatique est diminuée de 30 à 50 % chez la personne âgée bien que le taux de rénine reste normal. La diminution de la filtration glomérulaire rend compte de la diminution de la capacité d’élimination d’une charge sodée.

La capacité de dilution des urines diminue avec l’âge, précédant la baisse de la filtration glomérulaire ; l’osmolalité urinaire minimale augmente de 50 mOsm/kg à plus de 92 mOsm/kg, tandis que la clairance de l’eau libre baisse de 16 mL/min à 5,9 mL/min. La capacité de concentration des urines du rein âgé diminue également, bien que la sécrétion d’ADH en réponse à une augmentation de l’osmolalité plasmatique soit conservée ou augmentée. Une diminution de la production d’AMPc par l’ADH est mise en évidence dans le canal collecteur de rat, sans que le nombre ni l’affinité des récepteurs ne soient modifiés, suggérant un mécanisme postrécepteur. Enfin, la diminution de transport dans l’anse et l’augmentation relative du flux sanguin médullaire diminuent l’hypertonicité de la médullaire et favorisent le lavage du gradient corticomédullaire.

Si le pH sanguin, la bicarbonatémie et l’excrétion basale d’acides sont inchangés, il existe un retard à l’élimination d’une charge acide associé à un défaut de l’ammoniurie. L’activité de l’échangeur Na/H du tube proximal est en revanche préservée.

Le vieillissement s’accompagne d’une diminution du pool total de K+, notamment du pool échangeable. La réponse kaliurétique à une charge potassique alimentaire est diminuée. Le déficit d’acidification rénale et l’hypoactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent expliquer la fréquence de l’acidose tubulaire de type IV.

L’absorption intestinale de calcium et de phosphate diminue parallèlement à la baisse de l’activité de la 1-alpha-hydroxylase du tube proximal et donc de la production de calcitriol. La capacité d’adaptation de l’absorption intestinale ou rénale à une restriction alimentaire en phosphates est altérée. La réabsorption tubulaire du phosphate est diminuée, en relation directe avec une augmentation du contenu de la membrane cellulaire apicale en cholestérol, sphingomyéline et acides gras saturés, qui diminue sa fluidité et l’activité du cotransport sodiumphosphate.

En revanche, la réabsorption tubulaire du calcium n’est pas modifiée.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medical Actu

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