Rein des dysglobulinémies

 

INTRODUCTION :

Les dysglobulinémies sont caractérisées par la sécrétion dans le sang d’une immunoglobuline monoclonale ou d’un fragment d’immunoglobuline monoclonale. Elles peuvent compliquer une hémopathie maligne, que ce soit un myélome, une maladie de Waldenström ou une autre affection comportant la prolifération incontrôlée d’un clone lymphocytaire B, ou survenir dans le cadre d’une prolifération lymphocytaire B bénigne.

L’immunoglobuline monoclonale ou un de ses fragments se dépose parfois dans certains organes, et en particulier dans les reins, et modifie la structure et la fonction de ces organes. Ces dépôts peuvent se faire sous diverses formes et les conséquences cliniques sont très différentes suivant le type de dépôt. La survenue de tel ou tel type de dépôt dépend avant tout des caractéristiques de l’immunoglobuline monoclonale. Ainsi, l’injection à la souris de chaînes légères d’immunoglobulines provenant de patients atteints de dysglobulinémie monoclonale peut, suivant la chaîne légère injectée, ne pas induire de lésions, induire la formation de cylindres myélomateux, induire la formation de cristaux intratubulaires, induire l’apparition de dépôts de fibrilles ayant les caractéristique histologiques de fibrilles amyloïdes, ou encore induire le dépôt de chaînes légères le long des membranes basales. Le type d’atteinte rénale dépend également, dans une certaine mesure, de la maladie hématologique sous-jacente et les diverses complications des dysglobulinémies ne surviennent pas avec la même fréquence au cours des diverses hémopathies.

Nous décrirons successivement : la tubulopathie myélomateuse ; le syndrome de Fanconi associé au myélome ; l’amylose ; la maladie des dépôts de chaînes d’immunoglobulines monoclonales ; les glomérulonéphrites avec thrombi intracapillaires d’IgM.

Les dysglobulinémies peuvent également se compliquer de glomérulopathies en rapport avec une cryoglobulinémie (de type I ou II) ou de glomérulonéphrites à dépôts organisés monotypiques non amyloïdes (glomérulonéphrites fibrillaires et glomérulonéphrites immunotactoïdes). Ces glomérulopathies étant traitées en détail dans d’autres chapitres , nous ne les détaillerons pas.

TUBULOPATHIE MYÉLOMATEUSE :

C’est de loin la plus fréquente des complications rénales du myélome et, dans deux séries autopsiques des lésions de tubulopathie myélomateuses, elle était présente respectivement chez 32 et 62 % des patients . Elle est caractérisée sur le plan histologique par la présence de « cylindres myélomateux » dans les lumières tubulaires, associés à des lésions des cellules tubulaires.

Signes cliniques et biologiques :

Le diagnostic de tubulopathie myélomateuse peut se faire soit au cours de l’exploration d’une insuffisance rénale aiguë, soit devant une dégradation progressive de la fonction rénale. Dans le premier cas, qui est maintenant le plus fréquent, l’insuffisance rénale révèle habituellement le myélome ou suit de peu sa découverte. En effet, en l’absence d’insuffisance rénale au moment du diagnostic, la probabilité de développer ultérieurement une insuffisance rénale aiguë est devenue relativement faible. Dans le second cas, l’insuffisance rénale survient en règle chez un patient que l’on sait atteint de myélome.

Le tableau néphrologique de la tubulopathie myélomateuse est pauvre : il n’y a ni hypertension artérielle ni oedèmes ; l’insuffisance rénale est souvent grave, et dans plusieurs séries récentes la créatinine moyenne au moment du diagnostic était supérieure ou égale à 800 μmol/L ; il n’y a pas d’hématurie ;

en revanche, il existe une protéinurie, habituellement de fort débit (supérieure à 2 g/j dans la moitié à deux tiers des cas), constituée essentiellement (presque toujours à plus de 70 %) de chaînes légères d’immunoglobulines . La présence d’une albuminurie supérieure à 1 g/j doit faire remettre en cause le diagnostic et rechercher une atteinte glomérulaire associée.

La présence de chaînes légères d’immunoglobulines dans les urines n’est pas détectée par les bandelettes réactives et la protéinurie doit donc être systématiquement recherchée au laboratoire. À l’inverse, la dissociation entre une protéinurie détectée par le dosage pondéral des protéines urinaires et des bandelettes réactives négatives doit faire évoquer le diagnostic de gammapathie monoclonale. Le dosage pondéral de la protéinurie des 24 heures doit être complété par une électrophorèse des protides urinaires qui met en évidence un pic étroit dans la zone des globulines et par une immunoélectrophorèse ou une immunofixation des protides urinaires qui confirme la présence dans les urines de chaînes légères monoclonales et permet d’en préciser l’isotype. Le phénomène de Bence-Jones (redissolution à haute température des chaînes légères d’immunoglobulines précipitées par la chaleur) n’est retrouvé que dans un cas sur deux et ne doit donc plus être utilisé en pratique clinique.

À ce tableau néphrologique s’ajoutent les signes classiques du myélome, qui est presque toujours un myélome à forte masse tumorale (stade III de la classification de Salmon et Durie dans 70 à 80 % des cas) . La tubulopathie myélomateuse est une complication plus fréquente des myélomes à chaînes légères et des myélomes à IgD .

Facteurs favorisant la précipitation des chaînes légères :

Chez plus de la moitié des malades atteints de myélome et présentant une insuffisance rénale aiguë, on peut retrouver un ou plusieurs facteurs favorisant la précipitation intratubulaire de chaînes légères . Leur connaissance est cruciale car elle permet la mise en oeuvre de mesures préventives extrêmement efficaces. Ce sont : l’hypercalcémie ; la déshydratation extracellulaire quelle qu’en soit la cause (fièvre, diarrhée, vomissements, traitement diurétique,…) ; les infections ; les médicaments néphrotoxiques, comme les aminosides et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ; les produits de contraste iodés.

La plupart de ces facteurs favorisent la survenue d’une déshydratation avec diminution de la perfusion rénale et augmentation de la réabsorption tubulaire. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la synthèse des prostaglandines, ce qui induit une diminution de la filtration glomérulaire chez les patients déshydratés et une augmentation du gradient osmotique corticomédullaire, favorisant ainsi la précipitation de chaînes légères. Les produits de contraste iodés se lieraient aux protéines urinaires (protéine de Tamm-Horsfall et chaînes légères d’immunoglobulines) et favoriseraient leur précipitation.

Histologie rénale :

La biopsie rénale ne doit pas être systématique chez un patient présentant une insuffisance rénale aiguë alors que l’électrophorèse des protides sériques ou urinaires révèle un pic étroit. Sauf cas très particuliers (absence de pic étroit à l’électrophorèse des protides ou nécessité d’apprécier aussi exactement que possible le pronostic rénal), elle n’est indiquée que s’il existe une albuminurie supérieure à 1 g/j et que les autres biopsies n’ont pas montré de dépôt amyloïde. L’existence d’une albuminurie supérieure à 1 g/j doit en effet faire rechercher l’existence d’une glomérulopathie.

Si elle est faite, la biopsie rénale montre des cylindres caractéristiques et des altérations de l’épithélium tubulaire. De plus, il existe souvent des lésions interstitielles plus ou moins importantes.

Les cylindres prédominent dans le cortex profond et dans la médullaire, où ils obstruent la lumière des tubes distaux et collecteurs. Ils sont particuliers par leur caractère polychromatophile après coloration au trichrome de Masson, par la présence de traits de fracture dans le corps du cylindre dus à la présence de cristaux et par leur association à une réaction gigantocellulaire de contact. L’étude de la biopsie rénale en immunofluorescence montre habituellement une coloration des cylindres exclusivement par un anticorps reconnaissant la chaîne légère monoclonale (c’est-à-dire antikappa ou antilambda).

Les lésions de l’épithélium tubulaire sont constantes. Elles intéressent habituellement non seulement les tubes distaux mais également les tubes proximaux.

Les lésions interstitielles sont fréquentes, qu’il s’agisse d’une réaction cellulaire inflammatoire, d’un fibro-oedème ou de lésions fibreuses. Lorsqu’il existe des zones de rupture des membranes basales tubulaires, on observe une intense réaction cellulaire macrophagique autour des tubes rompus.

Traitement :

Le traitement des tubulopathies myélomateuses comporte deux grands volets : d’une part il convient de limiter autant que possible la précipitation des chaînes légères dans les urines, et d’autre part, il faut diminuer la production des chaînes légères, grâce à une chimiothérapie.

Pour limiter la précipitation de chaînes légères dans les urines, il faut d’une part supprimer tous les facteurs favorisants, et d’autre part assurer le maintien d’une diurèse abondante (au moins 3 L/j) et alcaline (avec un ph urinaire supérieur à 7 sur tout le nycthémère). Le maintien d’une diurèse abondante permet de diluer les chaînes légères libres présentes dans les urines. L’alcalinisation des urines permet d’augmenter la solubilité de la protéine de Tamm-Horsfall.

La chimiothérapie doit être débutée aussi précocement que possible. Aucune chimiothérapie n’a fait la preuve de sa supériorité quant au pronostic rénal ou vital.

L’association classique melphalan-prednisone nécessite que l’on adapte les doses de melphalan à la fonction rénale. La polychimiothérapie, type VAD (vincristineadriamycine-dexaméthasone) induit des rémissions plus précoces et ne nécessite pas que l’on adapte les doses de médicaments à la fonction rénale. L’expérience des traitements lourds, dits myéloablatifs, est encore limitée chez les patients en insuffisance rénale.

L’intérêt des plasmaphérèses reste très discuté. Leur justification théorique est de diminuer rapidement le taux d’immunoglobuline monoclonale circulante et donc l’élimination de chaînes légères dans les urines, mais son efficacité clinique reste non établie. Deux études randomisées suggèrent un bénéfice des échanges plasmatiques chez les patients les plus graves mais ne l’établissent pas de façon définitive.

Au traitement de la tubulopathie myélomateuse s’ajoute bien sûr le traitement symptomatique de l’insuffisance rénale. Si nécessaire, le recours à la dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale) est clairement indiqué chez ces patients, sauf probablement chez ceux dont le myélome est réfractaire aux chimiothérapies et qui ont de ce fait une très courte espérance de vie.

Évolution et facteurs pronostiques :

Pour des raisons encore non élucidées, la survie des patients atteints de myélome est moindre lorsqu’il existe une insuffisance rénale grave . Dans notre série, la survie moyenne était de 2 ans environ chez les patients dont la créatinine revenait à la normale, et de 5 mois seulement chez ceux dont l’insuffisance rénale était irréversible. En dehors de l’insuffisance rénale, la masse tumorale et la réponse à la chimiothérapie sont les deux facteurs pronostiques essentiels .

Pour ce qui est du pronostic rénal, une amélioration importante de la fonction rénale est observée dans 50 % des cas environ , en sachant que cette amélioration peut être lente, retardée de plusieurs mois . Les facteurs cliniques ou biologiques habituels ne permettent pas de prédire de façon fiable la réversibilité de l’atteinte rénale lors du diagnostic. Dans notre expérience comme dans celle d’autres auteurs, la gravité des lésions interstitielles sur la biopsie rénale a une valeur pronostique importante .

Physiopathologie :

La tubulopathie myélomateuse est secondaire à l’élimination de chaînes légères dans les urines, souvent en quantité importante. Pour des raisons encore mal comprises, seules certaines chaînes légères vont induire une tubulopathie myélomateuse. Cette propension à induire une tubulopathie pourrait faire intervenir la capacité des chaînes légères à se lier à la protéine de Tamm-Horsfall et/ou à s’autogréger, ou leur résistance à l’action des protéases. En revanche, elle n’est liée ni à l’isotype des chaînes légères ni à leur point isoélectrique.

L’insuffisance rénale résulte d’une part de la formation de cylindres myélomateux qui vont obstruer les lumières tubulaires et d’autre part de l’induction directe de lésions des cellules tubulaires. La part respective de ces deux types de lésions dans la genèse de l’insuffisance rénale est variable d’un malade à l’autre. Les cylindres myélomateux se forment dans les tubes distaux par précipitation intratubulaire de chaînes légères associées à la protéine de Tamm-Horsfall. La protéine de Tamm-Horsfall est une protéine de 80 kDa, acide, hautement glycosylée, qui est synthétisée exclusivement par les cellules de la branche ascendante large de l’anse de Henle. Elle a la capacité de former des autogrégats et de se lier à certaines chaînes légères . Certains facteurs comme la réduction du flux tubulaire, un pH urinaire bas, l’augmentation de la concentration urinaire en ions calcium ou en chlorure de sodium, le furosémide et les produits de contraste iodés modulent l’interaction chaînes légères-protéine de Tamm-Horsfall et favorisent la formation de cylindres. Les lésions des cellules tubulaires intéressent à la fois les cellules des tubes distaux, là où se forment les cylindres, et les cellules tubulaires proximales. Les chaînes légères sont normalement réabsorbées par les cellules tubulaires proximales, incorporées dans des endosomes qui fusionnent avec des lysosomes, et dégradées en acides aminés par des protéases. Pour des raisons encore mal comprises, certaines chaînes légères peuvent être toxiques pour les cellules tubulaires, comme en attestent les altérations morphologiques et fonctionnelles qu’elles induisent dans ces cellules .

SYNDROME DE FANCONI ASSOCIÉ AU MYÉLOME :

Le syndrome de Fanconi est une affection caractérisée par l’existence d’anomalies des transports tubulaires proximaux. Si, au cours de l’évolution des myélomes, des signes discrets de dysfonctionnement du tube proximal peuvent souvent être détectés, l’existence d’un syndrome de Fanconi associé au myélome est exceptionnelle et à ce jour moins de 50 cas ont été rapportés. Cette rareté du syndrome de Fanconi suggère que sa survenue n’est possible que si les chaînes légères monoclonales ont des propriétés très particulières.

Signes cliniques et biologiques :

Le syndrome de Fanconi associé au myélome survient habituellement chez des patients de plus de 50 ans. Il révèle le plus souvent le myélome et est généralement découvert au cours de l’exploration d’anomalies métaboliques, d’une ostéomalacie, ou encore d’une insuffisance rénale lentement progressive.

Une ostéomalacie est présente chez la moitié environ des patients atteints de syndrome de Fanconi. Elle est responsable de douleurs osseuses et d’anomalies radiologiques caractéristiques (augmentation de la transparence du squelette, fissures osseuses de Looser-Milkman et parfois déformations osseuses). Elle est due avant tout à l’hypophosphorémie, mais les lésions osseuses sont également favorisées par l’acidose chronique et peut-être par un métabolisme anormal de la vitamine D.

Les examens biologiques mettent en évidence typiquement une glycosurie normoglycémique, une augmentation de la clairance du phosphore et de l’acide urique, une aminoacidurie généralisée, une acidose métabolique et une hypokaliémie avec kaliurèse inadaptée, en sachant que certaines de ces anomalies métaboliques peuvent manquer. De plus, dans un cas sur deux environ, il existe une insuffisance rénale lentement progressive.

Par ailleurs, l’immunofixation ou l’immunoélectrophorèse des protides urinaires détectent la présence de chaînes légères libres monoclonales qui sont le plus souvent de type kappa, alors que le composant monoclonal n’est souvent pas retrouvé dans le sérum. Le myélome associé est habituellement un myélome d’évolution lente (smoldering myeloma), révélé par le syndrome de Fanconi. Dans certains cas, les critères du myélome peuvent même manquer et les patients peuvent être initialement considérés comme ayant une gammapathie monoclonale bénigne. Plus rarement, le syndrome de Fanconi peut compliquer l’évolution d’un lymphome lymphocytique.

Lésions histologiques :

Les lésions histologiques observées au cours du syndrome de Fanconi associé au myélome affectent essentiellement les cellules tubulaires proximales, site de réabsorption des chaînes légères et de leur dégradation par les lysosomes.

En microscopie optique, les cellules tubulaires proximales sont typiquement augmentées de volume et remplies de cristaux. Dans certains cas cependant, les lésions sont plus discrètes et c’est une vacuolisation des cellules tubulaires proximales, responsable d’un aspect en « verre dépoli », qui attire l’attention. A ces lésions s’associent volontiers des altérations non spécifiques des cellules tubulaires proximales (perte de hauteur, perte de la bordure en brosse, desquamation) et parfois des lésions interstitielles fibreuses et/ou inflammatoires.

En immunofluorescence, il existe habituellement un marquage de certaines cellules tubulaires proximales par l’anticorps correspondant à la chaîne légère éliminée dans les urines (c’est-à-dire antikappa ou plus rarement antilambda).

En microscopie électronique, les cellules tubulaires proximales présentent dans leur cytoplasme soit des cristaux rhomboïdes localisés dans les phagolysosomes, soit des corps vésiculaires contenant des structures fibrillaires, tubulaires, ou en bâtonnets.

Il faut remarquer que les inclusions cristallines ne sont pas limitées aux cellules tubulaires proximales et que des structures cristallines identiques peuvent également être mises en évidence dans les plasmocytes tumoraux et parfois dans certains macrophages.

Traitement :

Étant donné sa rareté, le traitement du syndrome de Fanconi est mal codifié. Certaines études suggèrent cependant que la chimiothérapie, qui réduit la masse tumorale sécrétant l’immunoglobuline monoclonale, peut être efficace sur le syndrome de Fanconi .

Physiopathologie :

La rareté du syndrome de Fanconi suggère que les chaînes légères impliquées dans la genèse de ce syndrome ont des propriétés tout à fait particulières. L’étude des chaînes légères de cinq patients atteints de syndrome de Fanconi a montré que les fragments variables de ces chaînes légères étaient caractérisés à la fois par leur résistance aux enzymes protéolytiques et par leur capacité à réagir avec d’autres chaînes légères . De plus, chez un patient, le fragment de chaîne légère résistant à la protéolyse était capable de former des cristaux in vitro. On peut supposer que les fragments de chaînes légères résistant à la protéolyse s’accumulent au sein du compartiment lysosomial des cellules tubulaires proximales et forment des cristaux.

Le lien entre l’accumulation de fragments protéiques au sein des lysosomes et les anomalies des transports tubulaires reste, en revanche, mal compris.

AMYLOSE AL :

Le terme amylose est utilisé pour caractériser des lésions définies histologiquement par le dépôt extracellulaire d’un matériel protéique qui a des caractéristiques tinctoriales et ultrastructurales spécifiques. En microscopie optique, ces dépôts ont une structure amorphe et sont biréfringents (jaune-vert) en lumière polarisée après coloration par le rouge Congo. En microscopie électronique, ils ont un aspect feutré et sont composés d’agrégats de fibrilles de 7,5 à 10 nm de diamètre, linéaires, rigides, non ramifiées, disposées en amas désordonnés. De nombreuses protéines peuvent donner de tels dépôts et il existe donc de multiples variétés d’amylose, parmi lesquelles figure l’amylose AL qui est l’amylose associée aux dysglobulinémies monoclonales.

L’amylose AL est une des complications les plus graves des dysglobulinémies puisque la survie moyenne des patients atteints d’amylose AL est de l’ordre de 1 an. Cette complication n’est pas exceptionnelle et, dans deux séries autopsiques, des dépôts amyloïdes étaient présents respectivement chez 5 et 11 % des patients .

Structure des fibrilles amyloïdes dans l’amylose AL :

Chaque fibrille amyloïde est constituée de deux filaments de 3 nm de diamètre qui ont une structure β-plissée et sont enroulés l’un autour de l’autre, les feuillets β étant perpendiculaires à l’axe du filament. Le domaine variable de la chaîne légère monoclonale est toujours le constituant principal des fibrilles amyloïdes de l’amylose AL, alors que le domaine constant de la chaîne légère est le plus souvent totalement ou partiellement absent. Les fibrilles amyloïdes contiennent également des glycosaminoglycanes et le composant P, en plus des fragments de chaîne légère monoclonale. Les glycosaminoglycanes sont avant tout des héparan-sulfates et pourraient stabiliser la structure des fibrilles amyloïdes et permettre la liaison du composant P . Le composant P est une glycoprotéine homodimérique de structure β-plissée qui pourrait protéger les fibrilles amyloïdes de l’action des protéases.

Signes cliniques et biologiques :

L’amylose AL est pratiquement toujours découverte chez un sujet de plus de 40 ans, l’âge moyen du diagnostic étant 65 ans. Les signes révélateurs sont variables, mais il s’agit le plus souvent d’une altération de l’état général.

Lorsque l’atteinte rénale est symptomatique, le tableau néphrologique associe : une protéinurie, constante, avec dans un tiers des cas environ un syndrome néphrotique. Cette protéinurie est constituée soit d’albumine, soit à la fois d’albumine et de globulines. Contrairement aux protéinuries observées dans la plupart des glomérulopathies, son débit ne diminue habituellement pas lorsque l’insuffisance rénale s’aggrave ; parfois une insuffisance rénale, qui est présente au moment du diagnostic dans un peu moins de la moitié de cas ; une augmentation de taille des reins, visible sur les tomographies rénales.

En revanche, il n’y a pas d’hématurie (sauf en cas d’atteinte urologique associée) et il n’y a habituellement pas d’hypertension artérielle.

À ces signes rénaux peuvent s’associer d’une part une altération de l’état général et, d’autres part, des signes extrarénaux témoignant de la diffusion systémique de la maladie.

Une immunoglobuline monoclonale ou des chaînes légères libres sont retrouvées dans le sérum ou dans les urines chez 90 % des patients atteints d’amylose AL. La chaîne légère monoclonale est deux fois plus souvent une chaîne légère lambda qu’une chaîne légère kappa.

Malgré la présence quasi constante d’une immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang ou les urines, seule une minorité des patients atteints d’amylose AL sont porteurs d’une maladie immunoproliférative patente. Il s’agit alors beaucoup plus souvent d’un myélome que d’une autre hémopathie lymphocytaire B. Ainsi, dans une étude portant sur 474 cas d’amylose AL, 15 % présentaient un myélome avéré, 56 % avaient un nombre anormalement élevé de plasmocytes dans la moelle osseuse et 29 % avaient une amylose considérée comme primitive.

Histologie rénale :

Chez les patients atteints d’amylose, il peut exister des troubles de l’hémostase par déficit acquis en facteur X ou par augmentation de la fibrinolyse, ce qui peut rendre dangereuse la biopsie rénale. Le diagnostic histologique doit donc être, si possible, réalisé par une biopsie des glandes salivaires accessoires, de la sous-muqueuse rectale, ou de la graisse sous-cutanée.

Quel que soit le tissu considéré, l’existence d’une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée après coloration par le rouge Congo permet de faire le diagnostic d’amylose. Ce n’est qu’en cas de doute, et notamment lorsque les dépôts amyloïdes sont très discrets, que l’on doit avoir recours à la microscopie électronique. Les dépôts amyloïdes apparaissent alors sous forme de fibrilles de 7,5 à 10 nm de diamètre, enchevêtrée les unes avec les autres mais non ramifiées. L’identification de la nature de la protéine amyloïde repose avant tout sur l’immunohistochimie. Dans le cas de l’amylose AL, les dépôts amyloïdes ne sont pas reconnus par des anticorps antiprotéine AA. Ils sont parfois colorés par les anticorps dirigés contre la chaîne légère monoclonale, mais cette coloration est inconstante du fait de l’absence fréquente de tout ou partie du domaine constant de la chaîne légère dans les fibrilles. De plus, en cas d’amylose AL, la biréfringence observée après coloration par le rouge Congo ne disparaît pas lorsque les lames ont été prétraitées par le permanganate de potassium, contrairement à ce qu’il en est dans l’amylose AA.

Dans le rein, les dépôts amyloïdes peuvent intéresser toutes les structures, mais ils prédominent habituellement dans les glomérules où ils apparaissent d’abord dans le mésangium puis le long de la membrane basale glomérulaire (en position extramembraneuse ou sous-endothéliale). Ces dépôts ne sont associés ni à une prolifération des cellules mésangiales ni à un afflux de cellules inflammatoires. Ils vont progressivement oblitérer le floculus, transformant le glomérule en un « pain à cacheter amyloïde ». Il faut noter qu’il n’y a pas de corrélation entre le débit de protéinurie et l’abondance des dépôts.

Pronostic et évolution :

Le pronostic de l’amylose AL est extrêmement péjoratif avec une survie moyenne de l’ordre de 12 mois, et moins d’un quart des patients vivants à 3 ans. Cette survie serait encore plus courte chez les patients atteints de myélome, ou chez ceux présentant une insuffisance cardiaque, une hypotension orthostatique ou une malabsorption digestive. En revanche, il ne semble pas que l’existence d’une atteinte rénale diminue la survie .

L’atteinte cardiaque est la principale cause de décès, puisqu’elle est responsable d’au moins 40 % d’entre eux que ce soit par troubles du rythme, par troubles de la conduction ou par insuffisance cardiaque réfractaire .

Pour ce qui est des patients en insuffisance rénale terminale, la survie en dialyse est mauvaise mais ne semble cependant pas très différente de la survie des patients ayant conservé une autonomie rénale. L’évolution de l’atteinte rénale est parfois précipitée par une intervention chirurgicale qui peut, pour des raisons inconnues, entraîner une brusque aggravation des néphropathies amyloïdes.

Traitement :

Le traitement de l’amylose AL reste mal codifié, ce d’autant qu’il n’y a pas de parallélisme entre l’évolution des manifestations cliniques ou biologiques de la maladie et l’évolution des dépôts amyloïdes.

Une chimiothérapie destinée à réduire la production de chaînes légères monoclonales est logique chez les patients atteints de myélome mais plus discutable chez ceux atteints d’amylose dite primitive. Trois essais cliniques ont étudié de façon prospective et randomisée l’efficacité d’un traitement par melphalan-prednisone chez les patients atteints d’amylose primitive sans montrer de bénéfice clair d’un tel traitement . Cependant, l’étude la plus récente suggère que certains patients, qui sont probablement ceux sans atteinte viscérale grave, pourraient peut-être bénéficier d’un traitement associant melphalanprednisone et colchicine. La place des traitements lourds myéloablatifs reste à préciser. La colchicine est utilisée par certains, par analogie avec le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale, mais son efficacité n’a pas été réellement établie. Le diméthylsulfoxide a été proposé pour dissoudre les dépôts amyloïdes, mais il s’est révélé peu ou pas efficace et mal toléré. D’autres traitements comme la vitamine E ou l’interféron alpha n’ont pas non plus fait la preuve de leur efficacité . Une étude récente suggère qu’une nouvelle anthracycline pourrait être efficace sur la résorption des dépôts amyloïdes.

Physiopathologie :

La possibilité d’induire des dépôts fibrillaires typiques, chez la souris par injection de chaînes légères provenant de patients atteints d’amylose mais pas de chaînes légères provenant de patients n’ayant pas d’amylose, montre que seules certaines chaînes légères peuvent induire une amylose AL. Les caractéristiques des chaînes légères qui font qu’elles seront ou non capables d’induire la formation de dépôts amyloïdes sont encore mal connues. Une étude récente suggère que le segment variable des chaînes légères capables de former des fibrilles amyloïdes pourrait avoir une structure tridimensionnelle particulière. D’autres auteurs ont suggéré que l’affinité des chaînes légères pour certains constituants de la matrice extracellulaire pourrait jouer un rôle important.

MALADIE DES DÉ PÔTS DE CHAÎNES D’IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES :

Le terme de maladie des dépôts de chaînes d’immunoglobulines monoclonales (ou MIDD pour monoclonal immunoglobulin deposition disease) est utilisé pour désigner les affections comportant des dépôts non organisés de fragments d’immunoglobulines monoclonales, qu’il s’agisse de chaînes légères isolées, de chaînes lourdes isolées, ou d’une association de chaînes légères et de chaînes lourdes. En fait, ces dépôts sont presque toujours constitués de fragments de chaînes légères soit isolés, soit plus rarement (trois cas sur 25 dans une étude récente) associés à des fragments de chaînes lourdes et, à notre connaissance, seuls six cas comportant des dépôts de chaînes lourdes sans dépôts de chaînes légères ont été rapportés à ce jour.

Signes cliniques et biologiques :

L’âge moyen de survenue de cette affection est de 50 ans environ, mais elle peut toucher des patients plus jeunes.

L’atteinte rénale est constante et souvent révélatrice. Elle se traduit avant tout : par une insuffisance rénale, qui est souvent au premier plan et qui s’aggrave rapidement conduisant souvent à la dialyse en quelques mois ; par une protéinurie de débit variable, supérieur à 1 g/j dans plus de 70 % des cas et à 3 g/j dans 40 % des cas environ.

À ces signes peuvent s’ajouter : une hématurie microscopique, détectée dans 30 à 50 % des cas environ ; et/ou une hypertension artérielle, présente dans un cas sur deux environ.

La MIDD est une maladie systémique et des dépôts peuvent être mis en évidence dans de multiples tissus . Les atteintes extrarénales les plus fréquentes semblent être hépatique, cardiaque et neurologique. Les dépôts hépatiques peuvent être responsables d’une hépatomégalie et d’anomalies du bilan hépatique le plus souvent modérées, mais certains patients développent une insuffisance hépatocellulaire parfois grave et/ou une hypertension portale. Les dépôts cardiaques peuvent se traduire par une simple cardiomégalie ou être à l’origine d’une insuffisance cardiaque.

L’immunoélectrophorèse ou l’immunofixation détectent une immunoglobuline monoclonale dans le sang ou dans les urines chez seulement 70 à 85 % des patients . La chaîne légère monoclonale est alors beaucoup plus souvent d’isotype kappa (80 % des cas environ) que lambda. Dans les autres cas, l’absence d’immunoglobuline monoclonale détectable est probablement due au fait que le composant monoclonal est rapidement déposé dans les tissus.

La MIDD peut compliquer l’évolution d’une hémopathie patente et dans ce cas elle révèle volontiers la maladie hématologique. Il s’agit alors beaucoup plus souvent d’un myélome que d’une maladie de Waldenström . Comme dans le cas de l’amylose AL, il peut aussi ne pas y avoir d’hémopathie maligne détectable et la MIDD peut apparaître comme primitive.

Histologie rénale :

Le diagnostic de MIDD repose sur la mise en évidence, en immunofluorescence, de dépôts monotypiques de chaînes d’immunoglobulines sur les membranes basales et dans le mésangium.

En microscopie optique, la MIDD associe des lésions tubulaires, interstitielles et glomérulaires. L’atteinte tubulaire est constante, caractérisée par un épaississement des membranes basales tubulaires qui apparaissent réfringentes, d’aspect rubané et sont chromatophiles. L’atteinte interstitielle est non spécifique, marquée par une fibrose d’intensité variable. Les lésions glomérulaires sont plus hétérogènes. Le plus souvent, il y a simplement un épaississement des membranes basales glomérulaires qui apparaissent anormalement réfringentes et/ou une hypertrophie de la matrice mésangiale.

Cependant, dans certains cas, les lésions de MIDD réalisent une véritable glomérulosclérose nodulaire avec présence de nodules mésangiaux qui refoulent les noyaux cellulaires en périphérie et peuvent même étirer les anses capillaires. Dans tous les cas, ces dépôts ne prennent pas les colorations de l’amylose.

En immunofluorescence, les dépôts situés le long des membranes tubulaires sont toujours intensément marqués par un seul anticorps antichaîne légère et plus rarement par un anticorps antichaîne lourde. Les dépôts glomérulaires sont eux moins clairement marqués et plusieurs cas d’immunofluorescence glomérulaire négative ont même été rapportés. À ce marquage tubulaire et glomérulaire s’associe volontiers un marquage des parois vasculaires des artérioles et des artères interlobulaires.

L’étude des biopsies rénales en microscopie électronique met en évidence les dépôts de chaînes d’immunoglobulines sous forme d’un matériel dense aux électrons, d’aspect granuleux.

Évolution :

La survie des patients atteints de MIDD est très variable, allant de 1 mois à 10 ans, et dans une étude rétrospective portant sur 19 patients, la survie était de 89 % à 1 an et de 70 % à 5 ans. Elle dépend à la fois des conséquences des dépôts viscéraux d’immunoglobulines et de la maladie hématologique sous-jacente.

Le pronostic rénal est péjoratif avec souvent une évolution rapide vers l’insuffisance rénale terminale.

Traitement :

Si le recours à une chimiothérapie est logique en présence d’un myélome avéré, il est plus discutable en l’absence de maladie hématologique symptomatique étant donné l’évolution très variable de la MIDD. Deux études rétrospectives portant sur un petit nombre de patients suggèrent cependant que cette chimiothérapie pourrait être bénéfique . En l’absence d’étude prospective, on peut proposer de traiter les patients ayant soit une insuffisance rénale peu évoluée, soit des manifestations extrarénales de leur maladie. Le traitement pourrait alors faire appel à une chimiothérapie associant un agent alkylant et des corticoïdes. En revanche, lorsqu’il existe une maladie rénale isolée avec une insuffisance rénale déjà évoluée, une chimiothérapie est probablement moins utile.

Quelques patients atteints de MIDD et dialysés ont été transplantés avec habituellement récidive de la MIDD sur le greffon.

Physiopathologie :

L’étude des chaînes légères produites par les plasmocytes de malades atteints de MIDD a permis de détecter un certain nombre d’anomalies de ces chaînes légères. Elles peuvent notamment comporter des anomalies de structure avec anomalie de taille et/ou présence d’acides aminés inhabituels dans certaines positions aboutissant à la constitution de groupements hydrophobes , être anormalement glycosylées dans leur portion N-terminale, ou avoir une propension particulière à polymériser in vitro. On ne sait cependant pas en quoi ces anomalies des chaînes légères favorisent leur dépôt au sein des tissus. De plus, même si la positivité des dépôts en immunofluorescence suggère que les domaines constants des immunoglobulines sont présents dans ces dépôts, la structure précise des fragments de chaînes légères d’immunoglobulines déposées dans les tissus reste inconnue.

Les facteurs responsables de la glomérulosclérose nodulaire associée aux dépôts de chaînes d’immunoglobulines dans le rein sont également mal connus. Une étude in vitro suggère que les chaînes d’immunoglobulines déposées sont capables de stimuler la synthèse de matrice extracellulaire par les cellules mésangiales, par l’intermédiaire d’une augmentation de la production de TGF-β (transforming growth factors) . Par analogie avec le rôle joué par les produits avancés de la glycation (advanced glycation end products ou AGE) dans le développement de la glomérulosclérose diabétique, il est également possible que la glycation anormale de certaines chaînes légères joue un rôle dans la production de matrice extracellulaire.

GLOMÉRULOPATHIES À DÉPÔTS ORGANISÉ SMONOTYPIQUES NON AMYLOÏDES :

Les glomérulopathies à dépôts organisés non amyloïdes font l’objet d’un chapitre à part. Nous ne ferons qu’évoquer très brièvement les principales caractéristiques de ces affections qui, dans un certain nombre de cas, compliquent une dysglobulinémie.

Le tableau clinique le plus fréquent associe une protéinurie, souvent de fort débit, et une hématurie microscopique.

L’étude de la biopsie rénale en microscopie optique met en évidence soit une glomérulonéphrite extramembraneuse, souvent associée à une prolifération mésangiale segmentaire, soit une glomérulonéphrite membranoproliférative lobulaire. En fait, c’est l’étude en microscopie électronique qui affirme le diagnostic. Elle montre des dépôts organisés en fibrilles (glomérulopathies fibrillaires) ou en microtubules (glomérulopathies immunotactoïdes) dans le mésangium et les parois des capillaires glomérulaires. Les dépôts fibrillaires diffèrent des dépôts amyloïdes à la fois par la négativité de la coloration par le rouge Congo (due à l’absence de structure β-plissée) et par le diamètre plus grand des fibrilles (12 à 20 nm au lieu de 7,5 à 10 nm).

Dans certains cas, et surtout s’il s’agit d’une glomérulopathie immunotactoïde, l’examen en immunofluorescence montre que les dépôts organisés sont monotypiques. La glomérulopathie peut alors soit apparaître comme primitive, soit compliquer une hémopathie maligne (qui est en règle une leucémie lymphoïde chronique ou plus rarement un lymphome B). Le plus souvent, on ne met pas en évidence d’immunoglobuline monoclonale circulante.

CRYOGLOBULINÉMIES :

L’atteinte rénale des cryoglobulinémies faisant l’objet d’un chapitre spécial, nous n’en évoquerons que très brièvement les principales caractéristiques.

Les cryoglobulines sont des immunoglobulines qui, in vitro, précipitent au froid. Elles peuvent être classées en trois catégories : les cryoglobulines de type I qui ne sont constituées que d’une immunoglobuline monoclonale ; les cryoglobulines de type II qui sont constituées d’une immunoglobuline monoclonale (le plus souvent IgM kappa) à activité anti-IgG et d’IgG polyclonales ; les cryoglobulines de type III qui sont constituées à la fois d’IgM polyclonales à activité anti-IgG et d’IgG polyclonales.

Dans le cas des cryoglobulines de type I, l’immunoglobuline monoclonale seule précipite au froid, alors que dans le cas des cryoglobulines de types II et III ce sont les complexes IgMIgG qui précipitent au froid. Les cryoglobulines de type I sont mises en évidence au cours des proliférations lymphoplasmocytaires, qu’il s’agisse d’une maladie de Waldenström, d’un myélome, ou plus rarement d’une autre hémopathie lymphoïde. Les cryoglobulinémies mixtes peuvent soit compliquer l’évolution d’une hémopathie lymphoïde, d’une infection (notamment par le virus de l’hépatite C), d’une maladie auto-immune ou d’une hépatopathie chronique, soit apparaître comme essentielles.

Ce sont les cryoglobulines de type II qui sont le plus souvent à l’origine d’une atteinte rénale. Celle-ci peut se manifester par un syndrome néphritique, par une protéinurie abondante avec éventuellement syndrome néphrotique, ou encore par des anomalies urinaires isolées. Elle évolue volontiers par poussées. Elle peut être isolée ou associée à d’autres manifestations de la maladie comme un purpura, des arthralgies, une neuropathie sensitivomotrice. L’étude de la biopsie rénale met typiquement en évidence une glomérulonéphrite membranoproliférative particulière, d’une part par l’existence d’une infiltration du floculus par des monocytes et des lymphocytes T, et d’autre part par la présence de volumineux dépôts endomembraneux PAS (acide para-aminosalicylique) positifs qui peuvent former des thrombi dans les lumières capillaires. De plus, dans un tiers des cas environ, il existe des lésions de vascularite touchant les artères de petit et moyen calibre. En immunofluorescence, les dépôts endomembraneux réagissent avec les anticorps anti-IgM, anti-IgG, antikappa et/ou antilambda. En microscopie électronique, ces dépôts peuvent être soit des dépôts amorphes ressemblant à des complexes immuns, soit des dépôts ayant une structure microtubulaire.

GLOMÉRULONÉPHRITES AVEC THROMBI INTRACAPILLAIRES D’IGM :

Cette glomérulopathie est une affection rare, qui se voit exclusivement dans le cadre d’une maladie de Waldenström. Il faut souligner à ce propos que, chez les patients porteurs d’une maladie de Waldenström, les troubles de l’hémostase sont fréquents et rendent dangereuse la réalisation d’une ponction biopsie rénale.

Dans les six cas décrits initialement par Morel-Maroger et al, cette affection se traduisait par une protéinurie de débit variable, alors que la fonction rénale était normale ou peu altérée.

Dans cette même série, l’étude des biopsies rénales mettait en évidence des dépôts endomembraneux PAS positifs dans un nombre variable d’anses capillaires. Parfois ces dépôts pouvaient être suffisamment volumineux pour occlure les anses capillaires et former de véritables thrombi. Dans les trois cas où cela a été étudié, ces dépôts étaient reconnus par les sérums anti-IgM.

La physiopathologie de cette affection reste imprécise, mais il est possible que le dépôt d’immunoglobulines monoclonales dans les anses capillaires soit favorisé par l’hyperviscosité. Le long des capillaires glomérulaires, la formation de l’urine primitive par ultrafiltration du plasma augmente progressivement la viscosité sanguine.

AUTRES GLOMÉRULOPATHIES :

Au cours des dysglobulinémies, des observations isolées de glomérulonéphrites extracapillaires et de glomérulonéphrites membranoprolifératives hypocomplémentémiques sans cryoglobulinémie ont été rapportées.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medical Actu

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