Transplantation chez les patients diabétiques insuffisants rénaux

 

Transplantation chez les patients diabétiques insuffisants rénauxIntroduction :

Première cause d’insuffisance rénale aux États-Unis, et cause également en hausse en France, le diabète s’étend sur un mode quasi « épidémique ». Sa prévalence mondiale, de 4 % en 1995, devrait atteindre 5,4 % en 2025 et le nombre de patients diabétiques passer de 135 à 300 millions. Aux États-Unis, on estime que 29 millions de personnes seront atteintes en 2050.

En France, la prévalence du diabète traité est de 3,06 % et il y a environ deux millions de patients diabétiques de type 2, 200 000 patients diabétiques de type 1 et 1 800 000 personnes qui seraient des diabétiques méconnus et non traités.

Les raisons de cette « épidémie » sont à chercher dans l’augmentation de l’obésité, la baisse du seuil de définition glycémique du diabète ainsi que, pour le diabète de type 2, l’efficacité des campagnes d’information destinées à encourager le dépistage. Parallèlement à cet accroissement du nombre de patients diabétiques, l’incidence des patients hypertendus augmente. Diabète et hypertension artérielle (HTA) concourent à l’apparition et à la progression de l’insuffisance rénale. Un dépistage plus précoce, associé à une meilleure prise en charge thérapeutique grâce à des traitements agissant sur le système rénine-angiotensine (inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2), a certes diminué le risque de passage à la néphropathie ou le risque d’évolution de celle-ci. Cependant, l’augmentation du nombre des patients et la meilleure prise en charge de causes de mortalité précoce, notamment cardiovasculaires et cérébrovasculaires, s’associent pour expliquer le nombre de patients diabétiques parvenant au stade d’insuffisance rénale chronique terminale (cf. article EMC « Néphropathies diabétiques »).

Pour ces patients, atteints d’une néphropathie diabétique au stade d’insuffisance rénale chronique terminale, la transplantation rénale seule ou combinée rénopancréatique prend toute sa place. Malgré les réticences initiales expliquées par le risque accru de complications cardiovasculaires et infectieuses dans cette population, l’analyse des résultats de la transplantation en comparaison avec les patients maintenus en dialyse montre une amélioration claire de l’espérance de vie, qui passe de 8 à 19 ans, en faveur de la transplantation (cf. infra).

Ainsi, la transplantation d’organes est l’alternative de choix de prise en charge de l’IRCT chez les patients diabétiques. Cette prise de conscience a d’ailleurs amené les néphrologues américains à organiser en 2003 une task force sur ce sujet, dont les résultats ont été publiés.

Évaluation d’un patient diabétique avant transplantation :

Stade d’inscription des patients sur la liste d’attente :

De nombreuses études ont montré que le devenir en dialyse ou dialyse péritonéale des patients diabétiques de type 1 ou de type 2, est significativement moins bon que les patients dont la néphropathie initiale n’est pas un diabète ou qui ne sont pas diabétiques. Ces résultats se retrouvent aussi bien chez les patients dont la néphropathie initiale résulte des complications du diabète que chez les patients porteurs d’une autre néphropathie.

Cependant, pour les premiers, les autres complications du diabète, microangiopathie ou macroangiopathie, ont une influence négative surajoutée sur le pronostic. Ce pronostic péjoratif est dû en grande partie aux complications cardiovasculaires.

Eu égard à cette observation, et puisque la survie des patients s’améliore après transplantation (cf. infra), leur inscription sur liste d’attente pour une greffe doit être précoce. Il a été montré que, comme pour les autres néphropathies, un temps d’attente court ou une transplantation préemptive sont des facteurs de succès après transplantation. Malheureusement, des études américaines ont montré que les patients présentant un diabète ont moins de chances d’être adressés pour transplantation que les patients ayant une autre cause d’insuffisance rénale chronique.

La prise en charge optimale implique une collaboration active entre les médecins traitants, les cardiologues, les diabétologues, les néphrologues et les chirurgiens de transplantation.

Il n’existe pas à proprement parler de règles françaises portant sur le moment opportun pour effectuer les examens d’évaluation prégreffe puis transplanter effectivement ces patients.

Cependant, des recommandations ont été publiées aux États-Unis (kidney disease outcomes quality initiative [K/DOQI]).

Celles-ci précisent que les patients présentant une insuffisance rénale chronique avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min doivent être adressés pour évaluation à un centre de transplantation.

Évaluation des patients avant inscription sur la liste d’attente Information du patient :

C’est une première étape indispensable. Cette information doit être la plus objective possible. Elle porte à la fois sur les avantages mais aussi sur les risques de la transplantation (mortalité, échec de greffe, infection sévère, morbidité, etc.).

Une appréciation des motivations du candidat et de sa compliance thérapeutique future est importante, en collaboration avec le néphrologue et le diabétologue traitants. De plus, les avantages et les inconvénients respectifs de la transplantation rénale isolée ou de la transplantation combinée rénopancréatique doivent être explicités.

Évaluation immunologique :

Cette étape comprend la définition du groupe érythrocytaire ABO, du groupe tissulaire HLA (human leucocytes antigen), et la recherche d’anticorps lymphocytotoxiques anti-HLA par différentes techniques (cytotoxicité, Elisa, Luminex®) et d’anticorps anticellules endothéliales. Cette évaluation est particulièrement importante dans le cas de l’indication d’une transplantation combinée rénopancréatique puisque les règles de répartition des organes prélevés donnent la priorité aux patients non immunisés contre les molécules HLA.

Évaluation médicochirurgicale :

Il convient, comme dans le cas d’une transplantation chez un patient non diabétique, d’étudier l’ensemble du dossier médical.

Il faut définir l’âge physiologique, l’état des voies excrétrices urinaires, la quantification d’une diurèse résiduelle éventuelle, les facteurs de risque vasculaires (en particulier le tabagisme), les antécédents infectieux, hépatiques (hépatites B, C), psychiatriques, les antécédents chirurgicaux et les allergies connues à des médicaments. Comme tous les patients en vue d’inscription, il convient de préciser l’état d’immunisation vis-à-vis du cytomégalovirus, du virus Epstein-Barr, des virus des hépatites B et C, du VIH et de l’HTLV (virus du lymphome humain à cellules T), de la toxoplasmose, de la syphilis et du virus HHV-8.

En cas de transplantation chez un patient diabétique, une attention toute particulière est portée sur l’état cardiovasculaire, trophique et infectieux, ophtalmologique et, dans certains cas, sur l’état des voies urinaires basses.

État cardiovasculaire :

Qu’il s’agisse d’une transplantation rénale isolée ou d’une transplantation combinée, l’évaluation la plus importante porte sur la sphère cardiovasculaire. Environ 50 à 85 % des patients diabétiques de plus de 45 ans ont une pathologie cardiovasculaire (contre 35 à 50 % dans la population dialysée en général).

Le réseau vasculaire périphérique est exploré avec des méthodes non invasives telles que l’échodoppler des membres inférieurs et des troncs supra-aortiques associés à un abdomen sans préparation à la recherche de calcifications. S’il existe des calcifications, le scanner sans injection est un outil efficace pour en vérifier le caractère circonférentiel ou non. En cas d’antécédents d’artériopathie des membres inférieurs, de maux perforants plantaires, voire d’amputation, il convient d’obtenir une imagerie plus précise des membres inférieurs. La place relative de l’artériographie ou de l’angio-IRM dépend des habitudes des centres, des chirurgiens vasculaires et de l’état rénal du patient.

Sur le plan cardiaque, les coronaropathies, souvent silencieuses sur ce terrain, sont fréquentes. Les explorations non invasives consistent en une scintigraphie d’effort au thallium et une échographie de stress.

La coronarographie est quasi systématique chez les patients dont les explorations non invasives sont positives, et qui sont âgés de plus de 45 ans ou qui ont un diabète évoluant depuis plus de 25 ans ou des antécédents cardiaques graves (infarctus du myocarde, pose d’un stent, etc.). Hormis ces trois derniers points, si la scintigraphie d’effort et l’échographie de stress sont négatives, il est possible de ne pas réaliser la coronarographie.

Dans tous les cas, la découverte de lésions coronaires doit faire discuter un geste de revascularisation pour reprendre secondairement le processus d’inscription sur la liste d’attente. La place du pontage coronarien par rapport à une angioplastie avec mise en place d’un stent actif ou non dépend des habitudes du centre de cardiologie de référence. La question du délai entre le geste de revascularisation et l’inscription sur la liste d’attente n’est pas tranchée mais est habituellement de 6 mois. Enfin, une intervention de type transplantation combinée rénopancréatique peut être compliquée en cas d’utilisation d’agents antiagrégants plaquettaires et peut amener à choisir une transplantation rénale isolée pour réduire la morbidité périopératoire.

État trophique et infectieux :

L’absence de toute lésion infectieuse évolutive (mal perforant plantaire par exemple) doit être rigoureusement confirmée compte tenu de l’intervention chirurgicale et des traitements immunosuppresseurs. Cette contre-indication est absolue en cas de transplantation rénopancréatique (TRP), relative en cas de transplantation rénale.

Importance de la rétinopathie diabétique :

Le but de la transplantation rénopancréatique est de permettre un contrôle glycémique parfait. Il est connu que cet équilibre peut exacerber une rétinopathie

diabétique grave. Un examen ophtalmologique récent ainsi qu’une angiographie rétinienne sont donc obligatoires avant l’inscription sur liste d’attente de transplantation rénopancréatique.

État des voies urinaires basses :

Lorsque la technique chirurgicale choisie comporte une dérivation vésicale des sécrétions pancréatiques en cas de transplantation rénopancréatique, on demande une cystographie, voire un examen urodynamique, pour vérifier l’absence de complication liée à la neuropathie végétative du diabète.

Consultation anesthésique :

Sur ce terrain en particulier, une consultation auprès d’un anesthésiste référent d’une équipe de transplantation rénopancréatique est indispensable pour la bonne définition du risque anesthésique.

Consultation chirurgicale :

Une attention toute particulière doit être portée à la faisabilité chirurgicale d’une transplantation puisque l’état vasculaire des membres inférieurs peut être problématique.

Enfin, si l’indication d’une transplantation combinée rénopancréatique est retenue, le patient doit être dirigé vers un centre de référence agréé pour la pratique de ce type d’intervention.

Il est nécessaire qu’on lui explique spécifiquement les avantages et les inconvénients de l’une ou l’autre des techniques et qu’il ait une consultation auprès des chirurgiens de l’équipe en raison de la complexité de cette intervention.

Inscription sur la liste d’attente de transplantation :

Dans le cas des diabètes de type 2 ou pour une transplantation rénale isolée, l’inscription sur liste d’attente et le bilan prétransplantation sont réalisés lorsque la filtration glomérulaire atteint environ 15 ml/min.

Pour les diabètes de type 1, la démarche doit intervenir plus tôt, lorsque le débit de filtration glomérulaire devient inférieur à 30 ml/min. Les auteurs américains proposent même un chiffre de 40 ml/min, ce qui semble excessif compte tenu des possibilités de contrôle actuel de la néphropathie diabétique.

Indications et contre-indications :

Les indications de la transplantation n’ont pas de particularité par rapport aux autres causes de néphropathies chroniques.

Il s’agit de patients présentant une insuffisance rénale chronique arrivée au stade terminal ou préterminal.

Choix de la méthode de suppléance : transplantation rénale isolée ou double transplantation rénopancréatique :

C’est la première question qu’il convient de se poser lors de l’évaluation prétransplantation d’un patient diabétique présentant une IRCT. Les alternatives possibles sont soit une transplantation simple ou une transplantation combinée rénopancréatique dans le même temps, soit une greffe pancréatique après transplantation rénale. L’avenir appartient peut-être à la greffe d’îlots de Langerhans qui présente l’avantage d’être plus simple techniquement et de ne pallier qu’au déficit de sécrétion d’insuline. Même si de premiers résultats sur la greffe d’îlots de Langerhans après transplantation rénale commencent à être publiés, ceux-ci sont loin de rejoindre ceux obtenus pour les patients diabétiques sans insuffisance rénale. Ceci exclut donc cette possibilité du cadre de notre article.

Le choix entre transplantation rénale simple ou combinée rénopancréatique s’appuie sur l’indication médicale et le choix personnel du patient. Actuellement, en France, la transplantation rénopancréatique ne se conçoit que pour des patients présentant une insulinosécrétion nulle ou extrêmement réduite.

Avant la proposition d’une double transplantation, il convient donc, par l’interrogatoire, de rechercher des éléments évocateurs du caractère insulinodépendant d’emblée. Il est aussi essentiel de pratiquer le dosage de la concentration plasmatique de peptide C, témoin de cette insulinosécrétion. Lorsqu’il est impossible à doser ou inférieur à 0,5 ng/ml, l’indication de la transplantation rénopancréatique peut être retenue. Il faut cependant rappeler qu’une équipe a déjà rapporté des résultats d’insulino-indépendance identiques chez les patients recevant un pancréas et dont le peptide C initial était supérieur ou inférieur à 0,8 ng/ml. De plus, des réflexions sont en cours pour évaluer le bénéfice d’une transplantation pancréatique combinée chez des patients diabétiques de type 2 pour lesquels les réserves d’insulinosécrétion sont incompatibles avec une vie après transplantation rénale sans insuline. La deuxième limite est l’évaluation prétransplantation, en particulier cardiovasculaire.

Enfin, une évaluation psychologique du potentiel receveur et une discussion franche sur les différentes alternatives doivent permettre une décision libre et éclairée.

Choix de la méthode de suppléance : diabète de type 2

En ce qui concerne les patients présentant un diabète de type 2, en cas de surpoids, d’obésité, d’âge chronologique supérieur à 45 ans et d’antécédents cardiovasculaires, il convient de proposer une transplantation rénale isolée. En l’absence de ces critères, il est possible de proposer un dosage de peptide C, éventuellement couplé à des épreuves dynamiques de charge en glucose par voie orale et/ou intraveineuse pour mesurer les capacités de sécrétion d’insuline du pancréas. En collaboration avec l’équipe de diabétologie, la proposition d’une transplantation rénopancréatique peut être envisagée. Plus récemment, une étude de faible effectif a montré que chez des patients présentant un diabète de type 2, une transplantation pancréatique permettait à 94 % d’entre eux de devenir euglycémiques, avec dans certains cas un suivi de plus de 4 ans.

Choix de la méthode de suppléance : diabète de type 1

En ce qui concerne les patients présentant un diabète de type 1, et en l’absence prouvée de sécrétion de peptide C, deux options s’ouvrent également. Pour ces patients, la transplantation rénale isolée à partir d’un organe prélevé chez un donneur vivant est considérée actuellement comme la meilleure option.

Ce type de transplantation permet d’éviter la dialyse ou de diminuer le temps passé à utiliser cette technique. Cependant, les avantages d’un contrôle glycémique offerts par la transplantation rénopancréatique peuvent être suffisamment importants chez certains candidats pour nécessiter une discussion ouverte entre l’équipe de greffe et les patients, afin de réfléchir à ces options. En cas de donneur vivant, une transplantation pancréatique secondaire ou une greffe d’îlots de Langerhans peut être proposée après la stabilisation de la transplantation rénale isolée.

Après avoir déterminé la nécessité ou non, sur le plan biologique, de réaliser une double transplantation, il convient de présenter ces deux options au patient qui arrive au stade terminal de son insuffisance rénale ou qui est en dialyse. L’attitude la plus performante consiste à diriger le patient vers un centre de référence en transplantation rénopancréatique pour qu’il obtienne une information complète et puisse faire son choix entre transplantation rénale isolée ou combinée avec un pancréas.

Contre-indications absolues :

Les contre-indications absolues à la transplantation chez des patients présentant un diabète sont peu nombreuses. Elles se limitent aux contre-indications retenues pour les transplantations chez tous les patients. On peut retenir des infections non contrôlées, un cancer récent et une atteinte coronarienne qui ne peut être traitée.

À l’heure actuelle, il n’existe plus de contre-indication absolue et définitive à la transplantation rénale. Deux situations doivent cependant être envisagées avec beaucoup de circonspection : d’une part l’intime conviction d’une mauvaise compliance thérapeutique qui grève quasi inéluctablement les chances de succès d’une transplantation d’organe et, d’autre part, des antécédents de psychose car, à l’occasion des rechutes, la compliance thérapeutique devient aléatoire et l’avenir de la transplantation incertain.

Les contre-indications absolues mais temporaires sont les infections tant qu’elles ne sont pas parfaitement contrôlées et les cancers en évolution. La période de recul nécessaire avant d’envisager une nouvelle transplantation est de 2 ans pour la plupart des cancers et 5 ans pour les formes les plus sévères, mais la prédiction à l’échelon individuel est difficile. En ce qui concerne les cancers du rein de découverte systématique et les cancers in situ, on considère qu’aucune attente n’est indispensable.

Les contre-indications relatives (et en particulier l’athérosclérose sévère), quant à elles, augmentent le risque de morbidité et de mortalité : leur évaluation exacte n’en est que plus importante.

Contre-indications de la transplantation combinée rénopancréatique :

Les contre-indications d’une transplantation combinée rénopancréatique sont plus nombreuses, en particulier en raison de la complexité plus importante de l’acte chirurgical sur le greffon pancréatique. Elles sont aussi en relation avec un risque infectieux accru, lié à la dérivation du duodénum du donneur dans la vessie ou dans le tube digestif du receveur (cf. infra).

Enfin, la transplantation combinée est associée à un risque augmenté de rejet dont la raison n’est qu’imparfaitement comprise.

Au terme de cette évaluation, si l’état cardiovasculaire du patient le permet et après avoir discuté longuement et clairement avec lui des options thérapeutiques, il peut être inscrit sur la liste d’attente. Par la suite, il faut réaliser régulièrement, une fois par an, une réévaluation cardiaque des patients diabétiques, qu’il s’agisse d’une attente pour une transplantation rénale isolée ou une transplantation combinée rénopancréatique.

Même s’il n’existe actuellement aucune preuve spécifique qui montre que le bon contrôle glycémique et la réduction du risque cardiovasculaire améliorent le devenir avant et après la transplantation, la prise en charge des patients diabétiques inscrits sur liste d’attente devrait suivre scrupuleusement les conseils issus des conférences de consensus. Il s’agit en particulier du contrôle glycémique et des troubles lipidiques, avec une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg, une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % et une fraction LDL (low density lipoproteins) du cholestérol inférieur à 100 mg/dl. L’arrêt du tabac, de l’exercice physique et un bon contrôle pondéral sont vivement conseillés. La correction de l’anémie et des troubles phosphocalciques de l’ostéodystrophie rénale est particulièrement importante sur ce terrain.

Actuellement, l’agence de biomédecine donne la priorité à la double greffe rein-pancréas pour les patients ayant un diabète de type 1, moins de 45 ans et sans anticorps anti-HLA.

Techniques de transplantation combinée rénopancréatique :

Il n’existe pas de spécificité chirurgicale pour les transplantations rénales isolées chez les insuffisants rénaux diabétiques, si ce n’est que les vaisseaux du receveur laissent souvent à désirer.

En revanche, pour la transplantation rénopancréatique, historiquement, trois grandes techniques ont été appliquées. Les trois techniques sont chacune à leur manière un défi chirurgical qui consiste à réaliser la dérivation des sécrétions exocrines du pancréas transplanté. En effet, à l’exception de très rares insuffisances pancréatiques externes associées à une insuffisance de sécrétion endocrine (le plus souvent secondaire à une pancréatectomie totale), le but d’une transplantation pancréatique n’est que la suppléance d’une insulinosécrétion déficiente.

Une revue récente extrêmement complète fait le point sur les techniques, leurs résultats ainsi que sur leurs avantages et inconvénients respectifs.

Technique du pancréas segmentaire :

La technique du pancréas segmentaire a été mise au point par le Pr Dubernard à Lyon. Elle repose sur l’injection de néoprène dans le canal de Wirsung afin de bloquer les sécrétions exocrines pancréatiques, en évitant les sutures supplémentaires nécessaires avec les autres techniques. Depuis 1995, cette technique a été peu à peu abandonnée en raison des complications locales et de moins bons résultats métaboliques sur le long terme. Ces moins bons résultats pouvaient s’expliquer par la transplantation d’une moindre masse d’îlots ou les phénomènes de fibrose chronique secondaires à l’injection du néoprène.

Drainage vésical des sécrétions exocrines pancréatiques :

L’implantation du pancréas avec drainage vésical a été la technique la plus utilisée jusqu’en 1998. Son principe repose sur la suture de la collerette duodénale du donneur dans la vessie du receveur, permettant ainsi l’élimination des sécrétions exocrines par les voies urinaires basses.

Les avantages de cette technique sont :

• une suture plus simple que la suture digestive, surtout lorsque de fortes doses de stéroïdes, interférant avec la cicatrisation, sont utilisées ;

• un suivi aisé de l’amylasurie comme marqueur de rejet ;

• la possibilité de réaliser une biopsie de l’organe transplanté par voie cystoscopique.

Les inconvénients sont :

• la survenue de complications locales : hématurie par cystites et urétrites chimiques parfois très douloureuses, pancréatites par reflux d’urine dans la collerette duodénale puis dans le canal de Wirsung, infections urinaires récidivantes ;

• le risque de déshydratation du fait de la perte inévitable en bicarbonates.

La technique de dérivation vésicale est donc grevée d’une morbidité non négligeable, source de nombreuses hospitalisations.

Elle nécessite de réaliser, dans un deuxième temps, une dérivation digestive chez 25 % des patients à 5 ans. Cette reprise est complexe et entraîne un risque de thrombose des vaisseaux et de perte du greffon pancréatique.

Drainage digestif des sécrétions exocrines pancréatiques :

L’implantation du pancréas avec dérivation digestive est la plus « physiologique ». Cette technique historique avait été abandonnée car les doses importantes de corticoïdes interféraient avec la cicatrisation. Les complications des sutures digestives étaient alors souvent responsables de la perte du greffon et d’une morbimortalité importante. Elle est utilisée à nouveau par la majorité des centres depuis 1998. En effet, les progrès chirurgicaux (pince à suture automatique) ainsi que les nouveaux immunosuppresseurs puissants qui autorisent une diminution des doses de corticoïdes ont amélioré les risques immédiats suivant la transplantation. Plusieurs techniques sont décrites selon la localisation plus ou moins haute de l’anastomose sur le grêle et l’utilisation ou non d’une anse en Y.

Les avantages sont :

• un drainage physiologique des sécrétions exocrines ;

• l’absence de complications urinaires et de déshydratation.

Les inconvénients sont surtout en rapport avec le confort du patient dans la période postopératoire immédiate.

Une discussion reste ouverte sur les avantages et les inconvénients d’un drainage veineux dans le système cave ou le système porte. Ce dernier est plus physiologique, mais s’associe plus volontiers à des thromboses veineuses redoutables. L’avenir permettra de préciser la meilleure technique. Cependant, une étude récente reprenant l’expérience nord-américaine du registre UNOS (United Network for Organ Sharing), portant sur plus de 10 000 patients, a montré que si le drainage portal ne modifiait pas l’incidence de rejet et de survie des patients traités par tacrolimus, il n’existait pas non plus d’avantage sur l’équilibre glycémique. Les difficultés inhérentes à la technique chirurgicale ne sont donc pas balancées par un avantage métabolique franc.

Traitement immunosuppresseur :

Une autre discussion est celle du traitement immunosuppresseur optimal. Les tendances actuelles montrent la nécessité d’un traitement d’induction biologique à base d’anticorps monoclonal antirécepteur de l’interleukine 2, une supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine et du tacrolimus sur la ciclosporine. L’équipe de Nantes a aussi rapporté l’élimination rapide des stéroïdes. Cette manoeuvre n’augmente pas le risque de survenue de rejet aigu. En revanche, il n’a pas été noté de bénéfice en termes d’équilibre métabolique alors qu’un effet particulièrement bénéfique sur ce terrain avait été attendu. En conclusion, le consensus actuel est l’utilisation d’un traitement d’induction biologique en association, sur le long terme, avec un traitement comportant du mycophénolate mofétil, du tacrolimus et éventuellement des corticostéroïdes.

Induction biologique :

Une méta-analyse récente a rapporté les résultats de cinq études ayant évalué les traitements d’induction, avec en particulier trois études de niveau 1 comparant le daclizumab (un anticorps monoclonal antirécepteur de l’interleukine 2 ou du sérum polyclonal antilymphocytaire) à l’absence d’induction.

Toutes les études ont montré la supériorité du traitement d’induction avec une réduction significative de l’incidence de rejet aigu rénal ou pancréatique (de 76 % à 36 %). En revanche, les études n’ont pas montré d’amélioration significative de la survie des patients ou des greffons chez les patients traités par induction biologique.

Agent antiprolifératif :

Toutes les études prospectives et rétrospectives suggèrent un bénéfice à l’utilisation de mycophénolate mofétil par rapport à l’azathioprine pour la prévention du rejet aigu. Cependant, là encore, la survie des patients était comparable et comprise entre 93 % et 100 %, mais la survie des greffons était inférieure dans le groupe azathioprine dans l’une des études.

Inhibiteurs de la calcineurine :

Le point le plus important est probablement le type d’inhibiteur de la calcineurine utilisé. Si, dans un premier temps, l’augmentation de l’incidence du diabète post-transplantation observée en cas d’utilisation du tacrolimus avait laissé planer un doute sur le bien-fondé de son utilisation dans cette population, des études récentes, ainsi qu’une méta-analyse, ont démontré que l’utilisation du tacrolimus en association avec du mycophénolate mofétil diminuait significativement l’incidence de rejet aigu. De plus, la survie pancréatique à un an est significativement supérieure chez les patients traités par tacrolimus.

Corticostéroïdes :

On remarque un intérêt croissant pour l’utilisation de faibles doses de stéroïdes, avec un arrêt précoce ou même l’absence complète d’utilisation des stéroïdes dans cette population en raison des complications métaboliques, osseuses, et infectieuses surajoutées sur ce terrain. Une élimination rapide, après 6 jours, a été rapportée chez 126 patients. Les résultats ont été comparables en termes de rejet aigu. Une étude a même rapporté des résultats comparables pour des patients recevant ou non des stéroïdes après transplantation combinée. Il faut cependant remarquer que la non-utilisation de stéroïdes n’était pas non plus associée à une amélioration du profil métabolique. Le même groupe a montré qu’il n’existait pas de différence entre une stratégie comportant un arrêt des stéroïdes à 3 mois et une stratégie privilégiant d’emblée l’absence des stéroïdes.

Surveillance après transplantation :

La surveillance du pancréas greffé repose sur la mesure régulière de la glycémie et de l’hémoglobine glyquée. La majorité des équipes propose également un dosage de peptide C et de l’insuline tous les 3 mois pour vérifier la viabilité du greffon. Malheureusement, l’apparition d’anomalies de ces marqueurs est très tardive par rapport à l’évolution du rejet. La pratique de biopsie du greffon pancréatique est de plus en plus réalisée. À côté des problèmes techniques potentiels, l’interprétation des lésions est parfois délicate. De plus, le suivi immunologique est réalisé sur le greffon rénal même s’il existe de rares cas de rejets dissociés de l’un ou l’autre des organes. En ce qui concerne le greffon rénal, qu’il s’agisse d’une transplantation rénopancréatique ou d’une transplantation rénale, la surveillance est identique à celle assurée pour une transplantation due à une néphropathie non diabétique.

En revanche, les patients, encore diabétiques ou anciens diabétiques, restent toujours des patients à risque, en particulier infectieux et cardiovasculaire. La maladie diabétique présente doit continuer à être suivie par des référents diabétologues, ophtalmologues et éventuellement cardiologues, etc. Ceci peut être particulièrement délicat à gérer psychologiquement en cas de transplantation combinée couronnée de succès. Le mythe de la guérison définitive s’effondre alors (K. de Vion, communication personnelle). Les patients ont souvent des difficultés à comprendre ce « Oui, vous êtes guéri de votre diabète mais, etc. ». Ceci permet d’insister une fois de plus sur l’importance d’une bonne information avant la transplantation. Il arrive que le patient transplanté refuse de revoir son diabétologue après la transplantation, c’est alors au néphrologue de prendre en charge ce suivi spécifique.

Il faut donc bien insister auprès d’eux sur les résultats prouvés. Il existe une disparition des troubles aigus de la régulation glycémique (risque d’hypoglycémie ou de cétose). En ce qui concerne les complications chroniques du diabète, la transplantation rénopancréatique permet une stabilisation de la rétinopathie, de la neuropathie (et parfois même sa régression) et des troubles cardiovasculaires (cf. infra). Elle permet également d’éviter la récidive de la néphropathie diabétique sur le greffon.

Résultats actuels de la transplantation d’organe chez des patients diabétiques en insuffisance rénale chronique terminale :

Diabète de type 2 :

Pour les patients diabétiques de type 2, la comparaison est de deux ordres. Il s’agit de préciser les résultats de la transplantation dans cette population par rapport aux patients transplantés non diabétiques et de comparer ces résultats avec les patients dialysés diabétiques.

Résultats de la transplantation en comparaison avec des patients transplantés non diabétiques :

En ce qui concerne la première partie de la comparaison, la survie des patients après la transplantation rénale isolée chez les patients diabétiques de type 2 est comparable à celle des patients non diabétiques.

Le seul facteur pronostique retrouvé était l’âge du receveur. En revanche, en termes de morbidité, les patients diabétiques nécessitaient plus fréquemment une hospitalisation et avaient une plus grande incidence d’amputation que dans la population générale.

Résultats de la transplantation en comparaison avec la dialyse chez des patients diabétiques :

En ce qui concerne la comparaison par rapport à la dialyse, la survie des patients diabétiques de type 1 et de type 2 est retrouvée régulièrement supérieure. C’est par exemple les résultats de l’étude publiée par Wolfe et al. en 1999. L’espérance de vie après transplantation était plus que doublée chez les patients transplantés par rapport aux patients dialysés, passant de 8 à 19 ans. De nombreuses études ont rapporté des résultats comparables. L’amélioration de la survie est principalement en relation avec une amélioration de la morbidité cardiovasculaire et l’absence de rôle des facteurs de risque traditionnels en analyse multivariée, montrant l’importance de la part liée à la transplantation.

Diabète de type 1 :

Résultats de la transplantation combinée rénopancréatique en comparaison avec une transplantation rénale isolée :

Une question plus difficile est celle de la comparaison de la survie des patients diabétiques de type 1 ayant choisi une transplantation combinée par rapport à la transplantation rénale isolée. Les études sont parfois contradictoires, en particulier en raison d’un groupe contrôle difficile à définir. En s’appuyant dans un cas sur les données d’UNOS, et dans l’autre sur celles de l’USRDS (United States Renal Data System), deux équipes ont publié respectivement en 2001 et 2003 deux résultats opposés. Dans le premier cas, la transplantation combinée permettait un allongement de la survie par rapport à la transplantation isolée. Dans le deuxième cas, après analyse multivariée, la transplantation combinée n’apportait plus de bénéfice. Il est cependant important de préciser que dans aucune étude (même cette dernière) la double transplantation n’avait un effet délétère sur la survie des patients. Une approche de l’importance de la transplantation pancréatique pour le devenir cardiovasculaire est d’apprécier son influence sur la fonction cardiaque des patients diabétiques de type 1. La transplantation pancréatique avec un drainage portal induit une amélioration précoce des facteurs de risque cardiovasculaires et améliore la fonction cardiaque.

En ce qui concerne la survie des greffons, les études montrent toutes de bons résultats concordants.

La survie du greffon rénal est supérieure à 90 % un an après la transplantation et de 80 % à 5 ans. Israni et al. rapportent aussi une supériorité de la survie du greffon rénal en cas de transplantation combinée par rapport à une transplantation rénale isolée. L’absence de récidive de la maladie diabétique sur le greffon lors de la transplantation combinée ainsi que des organes provenant de donneurs jeunes pourraient expliquer ces résultats. Ces premiers résultats méritent d’être confirmés.

La survie du greffon pancréatique en 2003 était de 83 % à un an avec une insulino-indépendance totale des patients. Ces résultats tendent à s’améliorer pour atteindre plus de 90 % dans certaines publications. À 5 ans et sur 914 patients transplantés rénopancréatiques entre 1994 et 2002, 71,6 % des greffons étaient encore fonctionnels. Ces résultats devraient encore s’améliorer à l’avenir par les progrès constants de la technique de greffe et des traitements immunosuppresseurs. Il faut noter que, même si des phénomènes de rejet chronique commencent à apparaître, la cause principale de perte du greffon pancréatique est liée à des échecs techniques immédiats après la greffe, en particulier de type thrombotique.

Conséquences de la transplantation pancréatique sur les complications aiguës et chroniques du diabète :

Complications aiguës du diabète :

Ces complications incluent évidemment les comas acidocétosiques ou hyperosmolaires et les hypoglycémies. Après une transplantation pancréatique réussie, les niveaux de glycémie fluctuent entre 0,8 et 1 g/l avec une valeur de l’hémoglobine glyquée régulièrement inférieure à 6 %.

L’impact de la transplantation pancréatique sur la fonction des cellules alpha est plus complexe. La transplantation pancréatique restaure une réponse normale du glucagon à une hypoglycémie induite par l’insuline, même si la transplantation n’est pas orthotopique et que les réponses induites par le système nerveux central ne peuvent pas être considérées comme normales. Néanmoins, la transplantation restaure complètement la sécrétion de glucagon et par conséquent augmente la production hépatique de glucose au cours des études d’hypoglycémie induite. Il convient de noter que des études préliminaires ont montré que cette réponse n’existait pas après une greffe d’îlots, puisque les cellules alpha n’étaient pas greffées dans le même temps.

Complications chroniques du diabète :

Cette question est plus importante probablement que la précédente puisque c’est la première raison de morbimortalité des patients diabétiques à long terme. Il s’agit bien sûr de la néphropathie, de la neuropathie, de la rétinopathie, des atteintes macrovasculaires et de la perte de qualité de vie observée.

Néphropathie. Des études comparant des receveurs de greffons rénaux ou de greffes combinées ont montré une stabilisation de l’épaisseur de la membrane basale glomérulaire et de l’accumulation mésangiale chez les receveurs d’une double greffe. Il s’agit de deux signes précoces de néphropathie diabétique. Un article plus polémique a conclu à la disparition, 10 ans après la greffe, de la néphropathie diabétique sur les reins propres de receveurs de greffons pancréatiques isolés. L’analyse de la fonction rénale est plus difficile en raison de la néphrotoxicité des immunosuppresseurs. De fait, une analyse comparant l’évolution des résultats histologiques de transplants rénaux avec ou sans greffons pancréatiques a montré une évolution fibrosante plus marquée dans le groupe de transplantés pancréatiques. Ceci pourrait être lié à une accentuation des lésions de néphrotoxicité induites par les inhibiteurs de la calcineurine.

Neuropathie. Il a été rapporté régulièrement que des tests fins de la fonction végétative montraient que la transplantation pancréatique était associée à une amélioration de la gastroparésie et de l’atteinte cardiaque de ces patients. Ceci a été documenté par une étude à 10 ans ayant rapporté une stabilisation de l’examen clinique, de la vitesse de conduction nerveuse et de la fonction autonome. La survie des patients augmente significativement chez les patients diabétiques transplantés présentant un syndrome d’insuffisance autonome.

Rétinopathie. Les premières études n’avaient pas permis de démontrer un effet bénéfique de la transplantation pancréatique sur ces complications, même s’il existait des arguments indirects pour penser que c’était le cas. Une étude plus récente a montré malgré tout une amélioration statistiquement significative de la rétinopathie. Dans cette étude portant sur les données de fond d’oeil et la nécessité d’un traitement complémentaire par laser, les patients receveurs d’une transplantation rénale isolée avaient des résultats moins favorables que les patients receveurs d’une double greffe.

Atteintes macrovasculaires. Même dans des études à large échelle, il a été difficile de détecter une différence entre les traitements intensifs et moins intensifs. Ceci est également le cas des études portant sur la transplantation combinée rénopancréatique. Cependant, un tel bénéfice a été rapporté récemment dans une étude longitudinale. L’athérosclérose coronarienne mesurée par une coronarographie quantitative a montré que si les lésions continuaient de s’aggraver en cas de perte du greffon pancréatique, il n’existait pas de modification du diamètre en moyenne 4 ans après une transplantation réussie.

Qualité de vie. En termes de qualité de vie, les avantages de la transplantation isolée ou de la transplantation combinée par rapport à la dialyse sont peu discutables. En ce qui concerne la transplantation combinée comparée à la transplantation isolée, celle-ci libère le patient de la nécessité du traitement antidiabétique, d’une surveillance régulière de la glycémie et du respect d’un régime alimentaire. La reprise d’une vie normale est possible, ce qui représente un véritable choc psychologique chez ces personnes diabétiques avec parfois plus de 25 ans de maladie derrière eux. L’ensemble des études va donc dans le sens d’une amélioration de la qualité de vie. Cependant, la part de chaque organe transplanté (rein et pancréas) dans cette amélioration est difficile à préciser. Une étude a montré une meilleure qualité de vie chez des patients avec un pancréas fonctionnel que chez ceux qui avaient perdu leur greffon pancréatique. Ces études prennent en compte de nombreux critères incluant les effets indésirables des traitements immunosuppresseurs utilisés ainsi que l’acte chirurgical.

Conclusion :

La transplantation est la thérapeutique de choix pour la prise en charge d’un patient diabétique présentant une IRCT. Il s’agit de la transplantation rénopancréatique pour les patients diabétiques de type 1 et de la transplantation rénale isolée chez les diabétiques de type 2, hormis rares exceptions.

Les espoirs reposent sur l’amélioration des résultats et l’ouverture de la transplantation à plus de patients diabétiques.

Là comme ailleurs, la pénurie d’organes se fait sentir. Ceci est d’autant plus vrai que les limites des indications ne cessent d’être repoussées et que les organes nécessaires doivent provenir de donneurs jeunes.

Le deuxième grand espoir repose sur la greffe des îlots de Langerhans qui diminuerait grandement les problèmes chirurgicaux responsables actuellement de la morbimortalité périopératoire.

Le geste opératoire est simple : abord percutané de la veine porte suivi d’une injection intrahépatique d’îlots purifiés. Le développement et la mise sur le marché de molécules immunosuppressives théoriquement de moins en moins toxiques pour les îlots devraient favoriser cette technique. Les résultats d’insulino-indépendance ne cessent de s’améliorer, dépassant à court terme 80 % dans certaines équipes.

Cependant, la greffe d’îlots est actuellement surtout réalisée chez les patients diabétiques de type 1 dont la fonction rénale est conservée. Certaines équipes commencent à greffer avec succès des insuffisants rénaux diabétiques ou des patients ayant eu une transplantation rénale et ayant perdu leur pancréas dans un deuxième temps. C’est l’utilisation séquentielle des différentes techniques de substitution qui devrait permettre à l’avenir de servir au mieux l’intérêt des patients diabétiques, même si  des résultats récents sont plus décevants.

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Administrateur et rédacteur en chef du site Medical Actu

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