Coagulation intravasculaire disséminée

Aspects physiopathologiques :

Leur connaissance est indispensable pour formuler un diagnostic adapté et surtout adopter un traitement efficace (figure). Les coagulations intravasculaires disséminées sont caractérisées par un déséquilibre entre une activation systémique de l’hémostase et un défaut ou un débordement des systèmes inhibiteurs de ce système à l’origine de dépôts de fibrine dans la microcirculation entraînant un déficit fonctionnel de certains organes. Dans beaucoup de maladies, l’activation de la coagulation plasmatique est indirecte. Ainsi, dans les septicémies, c’est surtout l’endotoxine libérée par les bactéries qui active les monocytes et, sans doute, les cellules endothéliales déclenchant la production de facteur tissulaire par ces cellules et activant la voie extrinsèque de la coagulation. La thrombine (facteur IIa) se forme, elle active à son tour les plaquettes. Dans la pathologie gynécologique, c’est parfois le passage du liquide amniotique dans la circulation qui peut activer la coagulation. Lors d’hémolyse aiguë, c’est la présence de membranes érythrocytaires associées au contenu érythrocytaire qui agit (tableau I).

Activateurs de l’hémostase dans les coagulations intravasculaires disséminées

Activateurs de l’hémostase dans les coagulations intravasculaires disséminées

Simultanément, les systèmes inhibiteurs physiologiques se trouvent amoindris. L’endotoxine, beaucoup de cytokines produites par la réaction inflammatoire leucocytaire inhibent la production endothéliale de thrombomoduline empêchant l’activation du système protéines C et S. L’antithrombine est « consommée » par sa participation rapide à l’inhibition des différentes enzymes de la coagulation mais également dégradée par les enzymes des leucocytes engagés dans la réponse inflammatoire. La production massive de cytokines en particulier d’origine leucocytaire (interleukine 6 [IL-6], tumour necrosis factor [TNF], IL-1) entraîne une réaction inflammatoire systémique. La participation de la fibrinolyse est complexe : expérimentalement, on observe généralement une fibrinolyse précoce puis rapidement une inhibition de cette fibrinolyse par libération endothéliale de plasminogen activator inhibitor, PAI-1 empêchant l’activation de plasminogène. En clinique, une hyperfibrinolyse apparaît souvent due soit au phénomène déclenchant (liquide amniotique) conséquence de l’activation de la coagulation, soit à la participation cellulaire de la réponse inflammatoire. L’activation de la coagulation entraîne des dépôts de fibrine plus ou moins étendus dans toute la microcirculation mais plus volontiers dans certains organes cibles comme les reins, le foie, les poumons, le cerveau dont le fonctionnement est gravement altéré. Cette activation de la coagulation entraîne par ailleurs un risque d’apparition associée de thromboses dans les grosses veines (tableau II).

Conséquences de l’activation de l’hémostase

Conséquences de l’activation de l’hémostase

L’activation de la coagulation transforme et donc consomme des facteurs de la coagulation (d’où le terme parfois donné à ces syndromes de « coagulopathie par consommation ») qui n’est pas compensée par une synthèse hépatique déficiente. La formation de thrombine active les plaquettes entraînant une thrombopénie. Si une hyperfibrinolyse apparaît, du fibrinogène est dégradé comme d’ailleurs les facteurs labiles V et VIII. Le tout explique l’apparition d’un syndrome hémorragique. Cette activation pathologique de l’hémostase est donc toujours secondaire à différentes maladies. Intervenir sur l’hémostase peut être utile mais beaucoup moins que de traiter la cause déclenchante voire, dans une pathologie donnée, d’en faire la prévention. C’est ce qui explique que les dramatiques tableaux des descriptions des années 1960 ont presque totalement disparu.

Ces progrès ne doivent pas faire négliger ces phénomènes car une aggravation brutale due à un geste thérapeutique mal adapté peut brutalement déséquilibrer une forme chronique.

Schéma physiopathologique des coagulations intravasculaires disséminées.

Schéma physiopathologique des coagulations intravasculaires
disséminées

Étiologie :

Les infections bactériennes sont les plus souvent en cause mais virus et parasites peuvent intervenir. La production de cytokines joue un rôle physiopathologique et aggrave le pronostic clinique. Les traumatismes agissent par passage du matériel tissulaire dans la circulation surtout si les cellules sont riches en facteur tissulaire comme par exemple le cerveau.

La participation des tumeurs solides est incomplètement comprise mais est fréquente lors de cancers mucosécrétants. Les cellules leucémiques et surtout les formes promyélocytaires agissent autant par leur facteur tissulaire que par leur contenu enzymatique (tableau III).

Diagnostic :

A- Éléments cliniques :

Ils sont très variables et souvent dominés par l’élément déclenchant. Surtout, leur gravité est très variable. Les éléments décrits ici sont ceux des formes graves mais, de plus en plus souvent, on ne retrouve dans un contexte pathologique que des perturbations biologiques. Les éléments qui conditionnent la clinique sont : les symptômes liés à l’étiologie, les déficits des organes, la gravité du phénomène déclenchant, l’efficacité du traitement étiologique et de la réanimation, expliquant le nombre croissant de formes chroniques.

• Les hémorragies, décrites comme très fréquentes (64 à 73 % des cas), ne sont que l’apanage des formes graves. Elles sont essentiellement déclenchées par un traumatisme et plus simplement apparaissent aux points de ponction veineuse.

• L’état de choc ne s’observe que dans les formes très graves.

• L’atteinte pulmonaire est souvent révélée par la dyspnée. Le syndrome de micro-embolisme apparaît très rapidement après la lésion déclenchante et est dû en partie à des thrombus de la microcirculation et à l’action des produits sécrétés localement par les leucocytes et les plaquettes, avec constriction vasculaire et bronchique. Une hypertension pulmonaire et une augmentation de la résistance à l’air apparaissent. Si le phénomène inducteur disparaît, la lésion régresse rapidement grâce à une fibrinolyse locale. Si la pathologie persiste et que le tableau clinique s’aggrave, les microthrombus augmentent, associés à un oedème alvéolaire riche en protéines. Les enzymes leucocytaires dégradent la membrane alvéolocapillaire, aggravant encore l’insuffisance respiratoire. Ce syndrome micro-embolique pulmonaire est la cause des syndromes aigus des détresses respiratoires (SDRA) avec des images radiologiques d’infiltrats bilatéraux ressemblant à de la « laine de coton ». L’oedème riche en protéine est peu sensible aux diurétiques. L’apport d’oxygène nécessite souvent une positive end expiratory pressure (PEEP).

Maladies pouvant entraîner une coagulation intravasculaire disséminée

Maladies pouvant entraîner une coagulation intravasculaire disséminée

• L’atteinte rénale est caractérisée par les dépôts de fibrine dans les capillaires glomérulaires qui entraînent une oligurie souvent précédée de polyurie. Dans la forme typique, apparaissent des nécroses corticales bilatérales multiples avec hématurie micro- voire macroscopique. Les formes à diurèse conservée sont plus rares. Les diurétiques sont peu ou pas efficaces et l’hémodialyse peut s’imposer. Les nécroses corticales laissent des séquelles plus ou moins importantes.

• L’atteinte hépatique est souvent découverte biologiquement sauf dysfonctionnement majeur. Elle aggrave les lésions de l’hémostase par défaut de synthèse des facteurs et des inhibiteurs. Apparaissant généralement après les atteintes des autres organes, elle dure plus longtemps.

• Les thromboses de la microvascularisation cérébrale entraînent confusion et défaut de conscience. Dans les formes fulminantes peuvent apparaître des hémorragies méningées. Des signes neurologiques focaux peuvent évoquer des hématomes intracrâniens ou médullaires.

• La peau est le siège d’un purpura extensif nécrotique d’abord rougeâtre puis noirâtre évoluant en quelques jours vers des ulcérations profondes et se voit surtout au niveau des membres inférieurs et de l’abdomen. L’acrocyanosis est une cyanose avec oedème douloureux siégeant au niveau des doigts, des orteils, des oreilles et du nez. Il peut évoluer soit vers la guérison soit vers une polygangrène. Un purpura pétéchial apparaît quand la thrombopénie est inférieure à 50 g/L.

• Les thromboses et les embolies atteignent les plus gros troncs et ne sont pas l’apanage des formes graves. Les localisations sus-hépatiques ou rénales (parfois décrites) aggravent le pronostic.

B- Diagnostic biologique :

Aucun test ou association de tests n’est assez sensible ou spécifique pour établir le diagnostic. La clinique et la biologie doivent être prises en considération.

1- Tests de dépistage :

Le temps de Quick (TQ) et le temps de céphaline + activateur (TCA) sont faciles à obtenir rapidement et sont aisément renouvelables. Ils sont inconstamment anormaux sauf dans les formes graves. La numération plaquettaire est un élément essentiel et doit pouvoir apprécier non seulement le taux absolu de plaquettes et donc le risque hémorragique, mais aussi l’abaissement plus ou moins rapide des plaquettes en renouvelant les numérations. À l’inverse, une stabilisation des valeurs témoigne de l’arrêt de la formation de thrombine. Sauf dans les formes d’emblée grave, la recherche d’une aggravation des anomalies a plus d’intérêt que la mise en évidence d’une anomalie. Les tests de dépistage faciles à obtenir constituent la base du diagnostic. Les témoins de l’activation de l’hémostase sont utiles dans les formes chroniques (parfois cliniquement muettes).

2- Dosage des facteurs :

Les facteurs V, X, VII sont aisément dosés et leur évolution témoigne de celle du processus mais aussi du risque hémorragique. Le dosage des inhibiteurs (antithrombine, protéines C et S) n’a d’intérêt que dans certaines formes chroniques de diagnostic difficile. L’abaissement du fibrinogène, qui nécessite un suivi évolutif, peut être le témoin de la consommation comme de la fibrinolyse et du défaut ou de l’excès de sa synthèse par le foie.

3- Témoins de l’activation de la coagulation :

L’augmentation des fragments 1 + 2 de la prothrombine (F1+2), du complexe thrombine-antithrombine (TAT) ne sont pas spécifiques et peuvent être d’origine extravasculaire. La fibrine soluble serait uniquement formée en intravasculaire et son dosage plus spécifique.

4- Témoins de la réponse fibrinolytique :

L’augmentation des produits de dégradation de la fibrine (PDF) est moins spécifique que celle des D-dimères qui cependant augmentent dans de nombreuses maladies (thromboses veineuses ou artérielles, hématomes etc.). Leur accumulation peut dépendre soit de l’excès de production soit du défaut d’élimination (insuffisances hépatique et rénale). Dans les formes chroniques et de diagnostic difficile, le suivi de l’abaissement du plasminogène ou de l’a2-antiplasmine peut avoir un intérêt mais n’est réalisé que dans les laboratoires spécialisés.

5- Conséquence des dépôts intravasculaires de fibrine :

Ils entraînent la formation de fragments érythrocytaires ou schizocytes, faciles à reconnaître sur lame et même à compter.

Points Forts à comprendre :

• La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) peut être définie comme un syndrome acquis caractérisé par l’activation intravasculaire de la coagulation et apparaissant dans de nombreuses pathologies : septicémies, traumatismes, brûlures, prééclampsie, cancers.

• Cela entraîne une symptomatologie très variée dans une gamme très large de gravité, accompagnée également de tableaux biologiques variés et donc de diagnostics difficiles pourtant importants avant d’engager une thérapeutique adaptée. Celle-ci doit surtout tenter d’empêcher l’extension du mécanisme physiopathologique à l’origine de la coagulation intravasculaire disséminée et donc avant tout maîtriser la pathologie déclenchante.

• La terminologie utilisée dans cette pathologie est confuse. Coagulation intravasculaire disséminée et syndrome de réponse inflammatoire systématique (SIRS) décrivent des conditions physiopathologiques voisines tandis que le syndrome de déficit multiple des organes (MODS) décrit le résultat de ce processus.

POUR APPROFONDIR :

1 / Différents tableaux biologiques :

Phase I :

Forme compensée sans signes cliniques :

– temps de Quick et temps de céphaline + activateur : voisins de la normale ou normaux ;

– plaquettes normales ;

– fibrinogène normal ou augmenté (excès de synthèse = inflammation) ;

– augmentation modérée des TAT, F1+2, inconstamment de la fibrine soluble ;

– schizocytes rares ou absents.

Phase II :

Forme décompensée avec hémorragie provoquée ou au point de ponction et diminution de la fonction de certains organes (reins, poumons) :

– temps de Quick et temps de céphaline + activateur : plus ou moins allongés ;

– abaissement continu des plaquettes, du fibrinogène, des facteurs de la coagulation et des plaquettes ;

– augmentation des TAT, F1+2, de la fibrine soluble ;

– schizocytes.

Phase III :

Formes graves avec hémorragies, déficiences d’organes :

– temps de Quick et temps de céphaline + activateur : allongés ou incoagulables ;

– effondrement des plaquettes, des facteurs, du fibrinogène ;

– abaissement des inhibiteurs ;

– augmentation des PDF et des D-dimères. Abaissement du plasminogène et de l’a2-antiplasmine ;

– forte augmentation des TAT, F1+2 et de la fibrine soluble ;

– nombreux schizocytes.

2 / Les bases du traitement :

Traitement de la pathologie en cause :

C’est évidemment la base essentielle du traitement. Un traitement antibiotique efficace et une réanimation adaptée seront plus efficaces que les modificateurs de l’hémostase. C’est grâce à l’amélioration de ces traitements et de la prise en charge en réanimation que les grandes coagulations intravasculaires disséminées dramatiques sont devenues plus rares et les formes biologiques pures plus fréquentes.

Modificateurs de l’hémostase :

Leur utilisation en pratique ne fait pas encore l’objet de stratégie consensuelle et nous manquons d’essais cliniques bien conduits tant il est difficile d’établir des groupes homogènes de patients. L’établissement par les auteurs japonais d’un score clinico-biologique est cependant une option particulièrement intéressante.

Substitution plaquettaire ou plasmatique :

L’indication ne doit pas en être basée seulement sur des éléments biologiques où domine l’hémogramme mais sur des éléments cliniques ou chez des patients devant subir une intervention ou dans une autre situation à risque hémorragique grave. Cette substitution est logique mais n’a cependant pas fait l’objet d’une confirmation par un essai clinique contrôlé. Une étude chez les nouveau-nés comparant l’apport de plasma et de plaquettes versus exsanguino-transfusion versus pas de traitement substitutif n’a pas montré d’amélioration de la survie et de l’évolution de l’affection. En revanche, l’apport de plaquettes est probablement efficace dans les coagulations intravasculaires disséminées lors de leucémies promyélocytaires. Pour être efficace, le volume de plasma doit être suffisant et tenir compte du volume plasmatique du patient et de son taux de facteur. L’apport de prothrombine, pro-convertine, facteur Stuart et antihémophilique B (PPSB) est contre-indiqué car, contenant des facteurs activés, il peut relancer la coagulation et ne contient que quelques facteurs et peu d’inhibiteurs dont a pourtant besoin le patient. L’hypothèse que ces substitutions peuvent apporter « de l’huile sur le feu » et aggraver la coagulation intravasculaire disséminée n’a jamais été démontrée. Les traitements substitutifs reposent en fonction de la biologie sur les concentrés plaquettaires, éventuellement le plasma frais congelé. L’apport d’inhibiteurs est sans doute particulièrement utile (mais à valider par essais cliniques) : antithrombine-protéine C. Traitements anticoagulants Si l’héparine est capable d’inhiber l’activation de la coagulation expérimentalement développée chez l’animal, nous manquons de démonstrations cliniques pour argumenter sa prescription systématique. Son administration n’est justifiée que si le taux de facteurs ou de plaquettes circulantes est suffisant ou nécessite préalablement une substitution. Les posologies seront toujours très faibles, plutôt en administration intraveineuse. Des posologies plus fortes ont été proposées pour les purpuras fulminans et les nécroses en nappe. Après plusieurs essais non randomisés, un essai a comparé une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à une héparine non fractionnée. Les résultats ont été comparables mais avec une amélioration des hémorragies et des déficits fonctionnels des organes. De faibles doses d’héparine et surtout d’héparine de bas poids moléculaire peuvent avoir un intérêt dans la prévention des thromboses des gros troncs mais leur place réelle reste discutée et leur indication peu standardisée. Les traitements hépariniques ne sont jamais présents systématiquement, toujours à faible posologie et avec une surveillance biologique stricte, le plus souvent seulement après substitution. L’héparine n’étant active que par l’antithrombine qui est basse en cas de coagulation intravasculaire disséminée, certains ont proposé l’hirudine (non dépendante de l’antithrombine) avec des résultats intéressants. Cependant, l’absence d’antidote, les difficultés actuelles de suivi de cette molécule doivent rendre prudent face à un réel risque hémorragique dû à cette molécule. De nouvelles molécules modificatrices de l’hémostase sont en cours d’étude : inhibiteur des facteurs VIIa et Xa, tissue factor pathway inhibitor (TFPI)…

Concentrés d’inhibiteurs :

Constituant l’un des inhibiteurs les plus importants physiologiquement et purifié depuis longtemps, l’antithrombine a fait l’objet de plusieurs essais cliniques avec des résultats favorables lors de septicémies. Bien que les doses administrées soient très variables, une méta-analyse montre une réduction de mortalité avec un odds ratio de 0,58. Il est cependant probable qu’il soit nécessaire d’obtenir des taux plasmatiques supérieurs à 100 % et donc d’administrer de fortes quantités d’un produit coûteux, sans doute à réserver aux formes graves avec risque vital. Purifiée plus récemment, la protéine C est également active dans les coagulations intravasculaires disséminées expérimentales. Plusieurs essais cliniques semblent en montrer l’efficacité mais un essai contrôlé manque. Beaucoup de coagulations intravasculaires disséminées sont cliniquement muettes et bien compensées. Un acte thérapeutique peut les déséquilibrer : chirurgie d’un cancer, levée d’une ischémie, apport de produits activateurs de l’hémostase (type PPSB).

Antifibrinolytiques :

Les inhibiteurs homologues de la lysine (Exacyl, Spotof : acide tranexamique) sont généralement contre-indiqués car empêchant l’activation du plasminogène à la surface de la fibrine, ils rendent peu sensibles les nouveaux dépôts de fibrine à la dégradation par la fibrinolyse. La libération des capillaires des organes devient difficile et en particulier lors d’insuffisance rénale. Deux essais déjà anciens ont cependant été proposés lors de leucémies promyélocytaires ou de coagulations intravasculaires disséminées secondaires à des cancers. Par contre, des antiplasmines telles l’aprotinine (Antagosan, Trasylol) entraînent peu de risque à long terme et peuvent être employées en cas de fibrinolyse dominante observée par exemple dans les emboles du liquide amniotique. L’indication n’est justifiée que sur des critères biologiques et alors que les traitements étiologiques et substitutifs s’avèrent inefficaces.

Points Forts à retenir :

• Les coagulations intravasculaires disséminées sont secondaires à des causes variées.

• Elles entraînent une symptomatologie variée et une biologie complexe (compliquée par les conséquences des thrombus microcirculatoires : déficits fonctionnels d’organes).

• Le diagnostic nécessite une bonne compréhension physiopathologique.

• La meilleure prise en charge des causes a réduit les formes graves.

• Le traitement est surtout étiologique avec pour les formes graves une substitution par plaquettes, plasma frais, inhibiteurs. L’héparine doit être envisagée avec une grande prudence.

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Rédacteur en chef du site Medical Actu; médecin généraliste diplômé de la faculté de médecine d'Alger en 2005 exerçant actuellement comme libéral.

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